《Hippocampus》：Harmonized Protocol for Segmentation of the Hippocampal Tail on High-Resolution In Vivo MRI From the Hippocampal Subfields Group (HSG)
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海马体是一个异质性结构，具有细胞构筑学上不同的亚区，这些亚区表现出异质性的生命周期轨迹，并对疾病具有不同的易感性。高分辨率成像的进展加速了对这些结构的研究，然而分割方案的差异限制了跨研究的可比性。海马亚区协作组（Hippocampal Subfields Gr
海马体是一个异质性结构，具有细胞构筑学上不同的亚区，这些亚区表现出异质性的生命周期轨迹，并对疾病具有不同的易感性。高分辨率成像的进展加速了对这些结构的研究，然而分割方案的差异限制了跨研究的可比性。海马亚区协作组（Hippocampal Subfields Group, HSG）是一个国际联盟，致力于通过开发一种可靠、可获取且免费提供的高分辨率T2加权3T MRI扫描分割协议（http://www.hippocampalsubfields.com）来应对这一挑战。本文展示了针对海马后部（"尾部"）的协调化协议，补充了先前建立的"体部"协议，且前部"头部"协议正在开发中。该尾部协议为海马最尾端的外部边界提供了标准化定义，有助于将其与周围组织进行一致的分割。研究社区通过一项包含详尽协议细节、可行性评估、教程视频和示例分割图像的在线调查广泛参与其中。通过这一协作过程，由于内部标志物可见性有限以及该区域显著的解剖学变异性，最终达成共识：不进行海马尾部的亚区分层标记。所有提议的边界指南均被认为是清晰的，并通过德尔菲（Delphi）程序达成共识。该协调化尾部协议具有较高的评估者内信度（平均ICC(2, 1) > 0.98；平均Dice相似系数 = 0.92）和评估者间信度（平均ICC(2, k) > 0.98；平均Dice相似系数 = 0.86），为可重复的分割提供了一个实用框架。通过制定标准化指南，该协议增强了发育、衰老和临床研究中研究结果的可比性，并适应持续的技术进步。
论文解读
一、研究背景与问题
海马体是由多个细胞构筑学上不同的亚区组成的异质性结构，这些亚区在功能、连接性以及对疾病的易感性方面存在显著差异。既往研究已表明，海马体在空间加工、情景记忆和想象等认知功能中发挥核心作用，同时也易受阿尔茨海默病、精神分裂症和抑郁等神经精神病理过程的影响。自21世纪初以来，高分辨率T2加权在体磁共振成像（MRI）技术的进步，使得研究者能够更精细地评估海马亚区随年龄或疾病相关的变化。然而，不同研究采用的分割协议在解剖命名学标准与分割启发式规则上存在显著差异，导致跨研究结果难以综合与比较，阻碍了科学进展和临床转化应用。
针对上述问题，海马亚区协作组（Hippocampal Subfields Group, HSG）作为国际联盟（目前涵盖30多个国家、250余名科学家）于2015年前后启动，旨在开发一套可靠、易获取且免费提供的海马亚区及内侧颞叶皮层协调化分割协议。该协作组采取并行工作模式，分别开发海马头部、体部和尾部的协调化协议。其中，体部协议已完成并发表（Daugherty et al. 2026），头部协议正在开发中，而尾部协议是本文的核心内容。海马尾部（hippocampal tail, HT）与情景记忆提取和空间导航密切相关，且已有研究提示其后部海马可能对衰老和与年龄相关的认知衰退更为敏感。然而，现有的多种尾部分割协议在关键方法学方面存在不一致，例如最前部尾部切片定义以及对伞/穹窿结构的包含与否，导致研究结论难以直接比较。因此，制定统一、可靠且经严格验证的海马尾部协调化分割协议势在必行。
二、研究目标与实施内容
研究人员（以HSG尾部工作组成员为主）开发了一份基于高分辨率T2加权MRI（平面内分辨率0.4×0.4 mm2）的海马尾部协调化分割协议，并通过德尔菲（Delphi）程序收集学术界反馈达成共识，随后开展正式的信度检验。该协议的核心决策是——不进行尾部各亚区分割，而是将整个海马尾部作为一个整体标签进行勾画。研究人员通过借鉴体部协议的外边界定义策略，结合解剖图谱和既往分割方案，确定了尾部最后端（后界）以及下、上、外、内侧边界四项规则。研究还通过在线调查、教程视频和示例分割等材料，向HSG成员广泛征集意见，并通过一轮Delphi投票即达成一致性共识。基于共识后的协议，研究人员在来自不同年龄段和认知状态的MRI数据上进行了评估者内与评估者间信度检验，以验证该协议的可行性和可重复性。
三、关键技术方法
本研究运用的主要方法如下：第一，Delphi程序（一种结构化专家反馈迭代法），通过向21个参与实验室发放9点Likert量表问卷，分别评估各边界规则的清晰度和同意度，并采用二项检验（α=0.05）确定统计性多数共识。第二，初始可行性评估（由两名评分者（其中1名对协议完全未知）在4例扫描数据上测试，包括典型发育儿童、健康成人及阿尔茨海默型痴呆患者）采用Cohen's κ、组内相关系数（ICC）和Dice相似系数（DSC）评价可靠性。第三，正式信度分析（3名评分者（2名专家及1名新手）对24例MRI扫描进行分割，样本包括7名儿童（4–15岁）、9名无痴呆成人（31–94岁）、5名轻度认知障碍老年人（70–75岁）和3名痴呆老年人（76–79岁））计算评估者内信度（ICC(2, 1)和平均DSC）及评估者间信度（ICC(2, k)和平均DSC），并用非参数检验比较儿童与成人以及不同认知诊断组间的一致性。第四，采用ITK-SNAP免费开源软件实施手工分割。
四、研究结果
1. 初始可行性评估结果
初始可行性检验表明，评分者在确定前后范围时具有较高一致性（Cohen's κ=0.71±0.13），HT分割的ICC(2)=0.99，平均DSC=0.91±0.02。评分者报告他们较好地理解协议（评分7和8分/8分制），并认为规则清晰，所有边界规则均易于应用，只有内侧边界被一名评分者评为"中性?3"（0–6分制）。这些定性反馈为随后Delphi程序提供了背景依据。
2. Delphi程序评估边界
来自21个实验室的回复（其中4个具有分割尾部各亚区的经验，17个将尾部标记为整体标签；所有实验室均有超过5年的海马分割经验，95%具有3T数据测量经验，86%具有T2加权图像使用经验）在单项迭代后，对所有边界定义（后界、下界、上界、外界、内界以及不分亚区计划）的清晰度和同意度均达到高评分（平均评分7.76–8.90），二项检验均p<0.001，所有规则均达成共识，无需修改定义即达成最终协议。
3. 正式信度分析
间隔>2周后，3名评分者（2名专家与1名新手）在11例扫描上重复分割，评估者内信度显示：专家组的ICC(2, 1)范围为0.85–1.00，DSC范围为0.85–0.96；新手评分者的ICC(2, 1)范围为0.92–1.00，DSC范围为0.81–0.96。在24例分割中，左、右HT的评估者间信度均优秀（HT-L: ICC(2, k)=0.99，平均DSC=0.88±0.04；HT-R: ICC(2, k)=0.98，平均DSC=0.86±0.04）。按年龄（儿童 vs. 成人）和认知诊断（认知正常、MCI、痴呆）分层的DSC差异均无统计学意义（p值分别≥0.13与≥0.14），提示协议在不同人群样本中均保持良好的可靠性。
4. 协调化协议规则汇总
协议将HT作为单一标签勾画，并定义了四条外边界规则：（i）后界——仅在HT清晰可见且与部分容积伪影区分时进行分割，必要时辅以矢状位切片核查，最末切片允许左右半球不对称；（ii）下界——以灰质与下方白质（梭状回、舌回白质及扣带束）的交界为界，排除白质；（iii）上界——以伞、胼胝体压部或CSF为上缘，若存在与HT主体分离的灰质小片则不纳入，伞和穹窿均不分割；（iv）外界——以海马槽（alveus）为界，若海马槽不可见则以CSF为界，部分容积效应区域需参考相邻切片判断；（v）内界——与旁海马皮层的边界定义为旁海马回最上内侧角（最大曲率点），当HT与胼胝体下回相连时将其一并纳入，若HT与胼胝体下回分离则仅分割外侧（多为卵圆形）部分。此保守策略虽使尾部体积被系统性低估，但显著提高了评分者间可重复性。
五、讨论与结论
讨论部分指出，将HT视为单一区域不进行亚区分割的决策是基于内部标志（如SRLM）可见性差以及尾部在冠状位上弯曲形态的显著个体差异。协议与Daugherty等人2015年的方案大体一致，主要区别在于尾部首层切片的定义。Delphi程序一轮即达成共识，表明本研究团体对边界规则的高度认可。评分者间信度受经验影响小（新手与专家信度相当），且在不同年龄和认知状态下一致性稳定，支持其广泛适用性。多模态成像和自动化分割框架可能是未来拓展方向，但当前协议仅针对高分辨率T2加权MRI并需在更大样本及不同对比度中验证。讨论还承认海马组织存在连续梯度而非绝对离散边界，但离散分割框架在影像学应用中具有实际价值，未来可将二者互补。当前协议会导致尾部体积低估（24例平均体积415.5±186.7 mm3，低于离体MRI-组织学研究报告的715.6±227.5 mm3），但与多个既往在体MRI研究报告的体积范围大体一致。由于尾部协议不需分割亚区，因此对于分辨率较低（如1 mm3 T1加权像）的数据也可能适用，但尚待验证。协议与EADC-ADNI HarP在外边界定义上有部分相似，但在体尾转换点、伞/穹窿是否包含、切片方向、分辨率和MRI对比度方面存在重要区别。未来高分辨率各向同性采集和重切片技术将有望实现尾部亚区分割。待头部协议完成后，三个区域将构成全海马协调化分割框架。
结论部分（原文翻译）：HSG海马尾部协调化协议提供了一种可靠、易获取的方法，可实现跨实验室和MRI扫描仪的一致分割，并补充了现有HSG体部协议（头部协议即将推出）。通过建立标准化指南，HSG旨在改善参与发育、老龄化和临床研究的多个中心之间研究结果的可比性。虽然当前方法针对高分辨率T2加权图像进行了优化，但它的灵活性和与不断发展的技术进步的兼容性确保了其相关性及未来改良的潜力。
