CMAP作为脊髓性肌萎缩症中的电生理生物标志物：一项系统综述

《Neurophysiologie Clinique》：CMAP as an electrophysiological biomarker in spinal muscular atrophy: A systematic review

　　

摘要

目的

评估复合肌动作电位（CMAP）作为脊髓性肌萎缩症（SMA）生物标志物的证据：对治疗的反应性、与运动功能的关联、诊断与预后价值，以及不同SMA类型中的表现模式。

方法

按照PRISMA 2020规范进行（PROSPERO注册号CRD420261476823）。检索PubMed和Embase数据库至2026年8月15日，纳入报告基因确诊SMA患者CMAP数据的研究。采用非荟萃分析综合法（Synthesis Without Meta-analysis），围绕四个预设领域对结果进行叙述性综合。两名审阅者使用Joanna Briggs Institute工具独立评估偏倚风险。

结果

共纳入62项研究（各报告共涉及2513名参与者）。接受疾病修饰治疗后，33项相关研究中有22项（66.7%）报告CMAP升高，9项（27.3%）报告稳定，2项（6.1%）呈混合模式；无一研究报告净下降。三种疾病修饰治疗均与CMAP升高相关。CMAP与运动功能量表呈中等至强关联，并在11项正式检验该指标的研究中有6项能区分诊断或严重程度类别。27项研究的偏倚风险为低或低-中等水平；样本量小和缺乏同期对照组是最常见的局限性。

讨论

约三分之二的治疗队列中CMAP升高，且CMAP反映疾病严重程度，但地板效应、天花板效应及部位依赖性限制了其作为单一替代终点的应用。根据严重程度选择记录部位、在此基础上增加第二个记录部位，以及统一标准化采集方法和常模值，将有助于强化其作为预后分层工具和多模式模型组成部分的作用。

引言

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病，由运动神经元存活（SMN）1基因（SMN1）的双等位基因突变或缺失引起，导致脊髓前角运动神经元进行性退变和对称性近端无力。该病影响约每10,000名活产儿中的1名，仍是婴儿死亡最常见遗传病因之一[1]。根据发病年龄和达到的最大运动功能分为四种临床亚型[2]，严重程度受SMN2拷贝数影响，拷贝数越高表型越轻[3]。

目前已有三种疾病修饰治疗获批：nusinersen（鞘内注射反义寡核苷酸）、onasemnogene abeparvovec（一次性基因替代疗法）和risdiplam（口服SMN2剪接调节剂）[4]。与疾病自然史相比，三种治疗均可改善生存率和运动里程碑，且症状前启动治疗获益最大[5,6]。这推动了新生儿筛查的扩展，并催生了对能够分层严重程度、指导治疗时机及在整个疾病谱中监测疗效的生物标志物的需求。

血清神经丝轻链反映神经轴突损伤，与疾病进展和治疗反应相关[7]，但检测需要并非普遍具备的实验室基础设施。复合肌动作电位（CMAP）通过超强电刺激获得，提供了一种无创、广泛可及的下运动神经元完整性替代指标。相对于健康对照，SMA患者CMAP振幅降低，且降低程度与疾病严重程度成正比[[8], [9], [10]]，并存在神经特异性受累模式[9]，而运动传导速度基本正常，从而将SMA与脱髓鞘性神经病区分开来[11,12]。CMAP还与功能性运动评分相关，并能捕捉疾病修饰治疗的疗效[9,13]，但其相对于运动单元数量指数（MUNIX）等其他神经电生理指标的优劣仍有争议[13,14]。

SMA的生物标志物已被系统性综述三次，且均为11岁以上患者：Gavriilaki及其同事进行两次，分别针对自然史进展[15]和治疗疗效[16]，另一次针对接受nusinersen治疗的成人[17]。近期还有两篇叙述性综述，跨年龄段涵盖神经电生理、生物学和影像学标志物[14,18]。CMAP本身尚未成为综述的专门对象，儿童人群和基因治疗后的证据仍有待与成人文献整合。现有研究在人群、SMA类型、年龄、治疗状态及所评估的CMAP参数方面存在异质性，迄今为止阻碍了对CMAP临床效用的综合认识。

本系统综述旨在批判性评估和综合这些证据，以明确CMAP在SMA中作为生物标志物的角色，具体包括：(1)评估其对疾病修饰治疗的反应性；(2)评估其与经验证的运动功能量表的关联；(3)确定其诊断和预后价值；以及(4)刻画其在不同SMA类型和记录部位中的模式。这些目标共同旨在为SMA诊疗和临床试验中电生理评估的标准化提供参考。

章节摘要

方案与注册

本系统综述按照PRISMA 2020规范进行并撰写[19]。综述方案于文献检索开始前在PROSPERO注册（注册号CRD420261476823）。与注册方案的唯一偏离是同行评审期间进行了一次补充检索，详见"信息来源与检索策略"部分。完整的PRISMA 2020核查清单见补充表S3。

纳入标准

符合条件的研究须满足以下条件

研究筛选

原始检索共识别480条记录（PubMed/MEDLINE，n=219；Embase，n=261），同行评审期间的补充检索识别562条（PubMed/MEDLINE，n=125；Embase，n=437）。去除184条重复记录后，对858条记录进行标题和摘要筛选，排除743条；获取全文115篇，其中1篇无法获取。共114篇报告进行全文纳入评估；排除52篇（原因错误

结论

约三分之二的治疗队列中CMAP升高；所有三种SMN靶向机制均可产生该升高，而基因替代疗法和risdiplam的表观优越性反映的是更早的治疗时机而非分子层面的优势。该指标的地板效应、天花板效应和部位依赖性目前已得到充分表征，可通过以下方式加以应对设计：根据严重程度选择记录部位、在此基础上增加第二个记录部位，并在报告个体数值的同时报告一个复合指标。

资助

本研究未获得公共、商业或非营利领域任何资助机构的专项资助。

CRediT作者贡献声明

C.A.C.和G.P.（同等贡献）：概念构思、方法论、调查研究、形式分析、撰写初稿。S.R.和A.P.：数据整理。D.F.：方法论、验证。C.F.：概念构思、监督、验证。所有作者均批准了最终稿件。

生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明

在本工作准备过程中，作者使用了一种大语言模型（Claude Opus 5，Anthropic公司）对研究层面数据提取和偏倚风险评估进行初稿撰写，如方法部分所述，并用于提高文本可读性及校正英文。随后，两名审阅作者各自独立对照原始出版物核查了每一项提取数值和每一项偏倚风险判断。该工具未用于研究筛选、统计

数据可用性

本综述分析的所有数据均来源于已发表研究，并在正文及补充表S1–S4中完整报告。未生成或分析新的个体参与者数据。用于数据管理、统计计算和图表生成的R代码未存放于公共仓库；本文报告的所有比例和Wilson置信区间均可根据补充表S1中给出的研究层面领域编码重新计算。

伦理审批

本综述仅分析已发表的、去标识化的汇总数据。未招募参与者，未使用个体参与者数据，因此无需机构伦理委员会审批。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益关系或个人关系。

致谢

我们感谢儿童神经病学与精神病学单元的护士们的配合。我们还要感谢Progetto Pulcino协会对里乔内艾米利亚AUSL-IRCCS儿童神经病学与精神病学单元的持续支持。

Carlo Alberto Cesaroni | Giulia Pisanò | Susanna Rizzi | Agnese Pantani | Daniele Frattini | Carlo Fusco