《Neuroscience》：State transitions in amyotrophic lateral sclerosis: mechanistic convergence and biomarker-guided stratification
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•ALS（肌萎缩侧索硬化症）的生物学异质性要求研究范式向"状态-过渡"模型转变。•目前尚无候选分子状态被验证可用于个体化治疗决策。•在症状前携带者中，TDP-43 剪接丧失先于神经丝升高。•有用的"过渡"必须可被证伪，并且能在既有临床预测因子之外提供额外价值。引言肌萎缩侧索硬
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ALS（肌萎缩侧索硬化症）的生物学异质性要求研究范式向"状态-过渡"模型转变。
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目前尚无候选分子状态被验证可用于个体化治疗决策。
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在症状前携带者中，TDP-43 剪接丧失先于神经丝升高。
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有用的"过渡"必须可被证伪，并且能在既有临床预测因子之外提供额外价值。
引言
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种累及上、下运动神经元的进行性疾病，其发病年龄、起病部位、认知与行为受累情况、功能衰退速度以及生存时间均存在显著差异（Feldman et al., 2022, Goutman et al., 2022）。这种临床多样性与遗传、细胞及全身层面的异质性相伴而生。罕见高外显率变异、多基因易感性、非神经元细胞以及环境暴露均可影响疾病的表现，而看似不同的病因又汇聚于一组有限的 RNA、蛋白质稳态、转运、炎症和生物能量学过程之中（Faller et al., 2025, Goutman et al., 2022, Mead et al., 2023, Theunissen et al., 2025）。因此，将 ALS 视为一组相互作用的生物学轨迹家族，比将其视为单一不变的分子级联更为恰当。
机制层面的认识并未换来与之相称的治疗成功。基因定向干预证明了上游病灶可以被干预，但大多数患者并不携带易于靶向的突变，而针对广泛被认为合理的下游通路所开展的临床试验又常常结果中性（Faller et al., 2025, Mead et al., 2023, Theunissen et al., 2025）。一种解释是"生物学错配"：被靶向的过程可能仅在部分患者中占主导，或在狭窄的时间窗口内才具关键作用。这一命题只有在治疗前即可测量相关生物学、并通过前瞻性证据证明其可改变治疗反应时，才具有临床意义。
已有多个框架将 ALS 研究推进到综合征分类之外。迈阿密框架（Miami Framework）将表型与生物学加以区分；多组学研究识别出可重复的群体水平特征；病理分期描述了磷酸化 TDP-43 的解剖学分布；而 PRECISION-ALS 则将分子分型与试验基础设施加以衔接（Benatar et al., 2024, Brettschneider et al., 2013, Caldi Gomes et al., 2024, Eshima et al., 2023, McFarlane et al., 2023, O'Neill et al., 2025）。这些框架尚未解决的是时间与决策层面的接口问题。横断面亚型无法说明某一异常究竟处于上游还是下游、是否可逆、当前是否为限速步骤；同样，某条失调通路的存在本身并不能证明存在离散的"开关"。
本文所采用的定义是：起始因子（initiator）指上游的遗传或环境影响因素；病理状态（pathological state）指可测量的多变量构型；过渡（transition）指跨越预设决策边界、并可先于或预测下游后果的可重复纵向变化；放大器（amplifier）则改变另一状态的程度或时程，但不假设其本身引起疾病。本综述旨在探讨：动态的分子与细胞构型是否能够被操作化为 ALS 的"状态-过渡"，从而在既有临床变量和轴索损伤标志物之外改善预后判断或治疗选择。
分节摘要
综述设计与研究问题
我们对机制、生物标志物及治疗证据进行了结构化的批判性叙述性综述。由于问题跨度之大与异质性之高——涵盖人类遗传学、神经病理学、多组学、实验模型、纵向生物标志物及临床试验——无法得到有意义的合并效应估计。因此，本综述旨在进行透明的批判性综合，而非穷尽式荟萃分析，并参照叙述性综述质量评估量表（Scale for the Assessment of Narrative）的六个维度加以组织。
证据架构及其与既有框架的关系
现有文献支持的是一种分层架构，而非单一线性级联。遗传与环境因素改变易感性；相互作用的细胞过程在不同疾病阶段波动；全身性因素可放大或遮蔽这些过程；而运动神经元损伤最终产生临床表型。横断面分子聚类识别的是群体水平的模式，而过渡模型追问的是：个体内部在各状态之间的转移是否遵循有序轨迹，以及……
主要解读
现有证据支持机制层面的汇聚，但尚不足以形成一份经临床验证的 ALS 状态目录。RNA/蛋白质稳态构型是目前最清晰的"机制邻近信号先于一般性损伤标志物"的范例，但即便如此，该检测仍需更广泛的重复验证以及与干预效果相关联的验证（Irwin et al., 2024）。NCT（核转运复合体）生物学在 C9orf72 相关疾病中颇具说服力，但其普适性尚显不足；胶质与代谢信号虽可测量，却往往与疾病严重程度……
结论
ALS 的异质性无法通过把熟悉的通路改称为"状态"来解决。一个有用的状态-过渡框架必须明确：测量的是什么、过渡发生在何时、预测哪种下游后果，以及何种观察将证伪该模型。现有证据支持候选的 RNA/蛋白质稳态、NCT、胶质-炎症以及能量-代谢构型，而肠-脑轴则更宜被视为一种依赖于情境的放大器。这些候选状态尚未经过验证……
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在本文撰写过程中，作者使用 DeepSeek 协助进行语言编辑。在使用这些工具后，作者按需要对内容进行了审阅与修改，并对已发表文章的内容承担全部责任。
CRediT 作者贡献声明
Mo Nasb：撰写—审阅与编辑、撰写—初稿、可视化、概念构思。Dan Yang：撰写—审阅与编辑、撰写—初稿、可视化。Tayyab Hamid Malik：撰写—审阅与编辑、撰写—初稿、可视化。Dandan Xu：．Lamis Dayoub：撰写—审阅与编辑、撰写—初稿。Jing Zhou：撰写—审阅与编辑、监督、资源、概念构思。Yan Zhao：．
资助来源
本研究由湖北省自然科学基金中医药创新发展联合基金（项目编号 2025AFD532）以及国家中医药管理局中医药科技专项（项目编号 GZY-KJS-2025-008）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的、可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
Mo Nasb|Dan Yang|Tayyab Hamid Malik|Dandan Xu|Lamis Dayoub|Jing Zhou|Yan Zhao
