《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Redefining chronic pain models: what should we model?
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•传统疼痛模型不能完全再现疼痛慢性化的机制•慢性疼痛被视为一种持久的神经可塑性状态或"疼痛记忆"•痛觉过敏预备和后敏化模型模拟了持久的神经可塑性变化•低炎症-高敏化模型可能提高转化相关性•未来模型应针对疼痛维持和复发，而非单纯针对痛觉过敏引言慢性疼痛通常被定义为持续或反复发作
• 传统疼痛模型不能完全再现疼痛慢性化的机制
• 慢性疼痛被视为一种持久的神经可塑性状态或"疼痛记忆"
• 痛觉过敏预备和后敏化模型模拟了持久的神经可塑性变化
• 低炎症-高敏化模型可能提高转化相关性
• 未来模型应针对疼痛维持和复发，而非单纯针对痛觉过敏
引言 慢性疼痛通常被定义为持续或反复发作超过3个月的疼痛（Treede等，2019年），是全球面临的重大医学和社会挑战（Breivik等，2006年；Dahlhamer等，2018年；Vos等，2012年）。流行病学研究报告，约20%的成年人遭受慢性疼痛的困扰，其影响不仅限于躯体功能障碍，还包括对心理健康、社会参与和工作效率的不利影响（Breivik等，2006年；Dahlhamer等，2018年；Cohen等，2021年）。此外，与慢性疼痛相关的疾病，包括慢性下腰背痛和颈痛，是全球致残负担的主要贡献因素之一（Vos等，2012年）。然而，仅以疼痛持续或反复发作超过3个月来定义慢性疼痛（Treede等，2019年），并不能完全反映其潜在的病理生理学机制。慢性疼痛包括多种异质性疾病，涉及伤害感受性、神经病性和伤害塑性（nociplastic）机制（Kosek等，2016年；Fitzcharles等，2021年）。
在临床前研究中，由完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎症性疼痛模型和涉及坐骨神经结扎或部分神经损伤的神经病性疼痛模型，如慢性束带损伤（CCI）、部分坐骨神经结扎（PSL）和保留神经损伤（SNI），已被广泛应用于慢性疼痛研究（Bennett和Xie，1988年；Seltzer等，1990年；Decosterd和Woolf，2000年；Mogil，2009年）。这些模型再现了慢性疼痛的关键特征，包括痛觉过敏、感觉异常、神经炎症和胶质细胞激活，对阐明慢性疼痛的分子和细胞机制作出了巨大贡献（Mogil和Crager，2004年）。然而，这些模型大多基于强烈的炎症反应或明显的神经损伤。在临床实践中，即使没有明显的组织损伤或持续性炎症，持续性疼痛也经常出现。纤维肌痛、慢性原发性疼痛和非特异性下腰背痛等疾病，往往表现为疼痛严重程度与客观病理发现之间的不匹配（Cohen等，2021年；Clauw，2014年）。这种差异引发了关于传统模型在多大程度上忠实再现人类慢性疼痛病理生理学的疑问。
临床前模型与临床表现之间的差异是导致慢性疼痛研究转化鸿沟的主要原因，该鸿沟被定义为有前景的临床前发现无法转化为有效的临床疗法。例如，尽管许多候选镇痛药物在动物模型中显示出强大的镇痛效果，但在人体试验中却显示出几乎没有或没有临床意义上的益处（Mogil，2009年；Percie du Sert和Rice，2014年；Rice等，2008年）。这些观察结果使研究焦点转向持久的神经可塑性变化，将其视为疼痛慢性化的关键机制。因此，中枢敏化、痛觉过敏预备和后敏化已成为超越持续外周病理学理解慢性疼痛的重要概念框架（Aley等，2000年；Latremoiere和Woolf，2009年；Parada等，2005年；Reichling和Levine，2009年；Taylor和Corder，2014年；Woolf，1983年）。
在本综述中，为方便起见，使用"低炎症-高敏化"这一术语来描述痛觉过敏预备和后敏化等实验模型，在这些模型中，相对轻微的外周刺激后，长期敏化持续存在（Reichling和Levine，2009年；Taylor和Corder，2014年）。这些模型可能再现与伤害塑性（nociplastic）疼痛相关的神经可塑性特征（Kuner和Flor，2016年；Fitzcharles等，2021年），但不应将其视为伤害塑性疼痛的直接模型。
我们首先总结传统疼痛模型的特征和局限性，然后聚焦于"低炎症-高敏化"模型。我们讨论未来慢性疼痛模型应再现的病理特征，并考虑提高其转化相关性的方向。由于本综述涉及大量专业术语，关键疼痛相关术语在表1中进行了定义。图形摘要总结了以下内容中讨论的概念。
章节摘要 慢性疼痛的传统动物模型 慢性疼痛的动物模型最初是为了再现与损伤和炎症相关的疼痛而开发的，随后发展出神经损伤后持续性疼痛的神经病性疼痛模型。这些实验模型主要在啮齿动物（尤其是大鼠和小鼠）中建立，通过实验诱导炎症或组织损伤来研究疼痛相关行为及其潜在机制。在本综述中，"传统慢性疼痛模型"主要...
传统慢性疼痛模型的局限性及慢性疼痛研究面临的当前挑战 慢性疼痛研究的关键挑战之一是确定人类慢性疼痛的哪些方面被传统动物模型忠实再现，哪些方面仍未得到充分表征（Mogil，2009年；Mogil等，2010年；Rice等，2008年）。由于传统模型通常依赖强烈的炎症或明显的神经损伤作为起始事件，这些模型中的疼痛超敏与外周病理学密切相关（Costigan等，2009年）。然而，越来越多的证据表明...
疼痛慢性化的新兴概念 已提出多种概念框架来解释持久神经可塑性变化如何促进疼痛慢性化（Apkarian等，2009年；Kuner和Flor，2016年；Price和Inyang，2015年）。其中，中枢敏化是最为确立和具有影响力的概念之一。
中枢敏化是一种神经生理学现象，其特征是伤害感受性神经元反应性增加，被定义为对外周伤害性刺激产生夸张疼痛反应的状态...
低炎症-高敏化模型 痛觉过敏预备和后敏化在本综述中统称为"低炎症-高敏化"模型。这些范式主要在啮齿动物中进行研究，用于探索持久敏化和疼痛复发的易感性。该操作性术语描述的特征是初次损伤后出现持续敏化的范式，而非炎症或组织损伤的程度。重要的是，两者都...
慢性疼痛中的疼痛记忆和持久神经可塑性 近年来，慢性疼痛越来越被理解为一种神经可塑性变化形式，与学习和记忆过程共享基本机制（Apkarian等，2009年；Mansour等，2014年；Price和Inyang，2015年）。此外，研究已证明慢性疼痛患者脑网络的结构和功能重组（Apkarian等，2011年；Kuner和Flor，2016年），支持了慢性疼痛反映了整个...
结论 没有任何单一的实验模型能够再现慢性疼痛的完整生物和临床复杂性。未来临床前研究不应寻求一种具有普遍代表性的模型，而应根据所研究的具体阶段和机制，选择和组合实验范式，包括疼痛起始、慢性化、维持、缓解和复发。传统的炎症性和神经病性模型在研究由持续...
作者贡献 Y.A.和Y.K撰写、讨论并评论了本文稿。
资金详情 本研究得到日本科学技术振兴机构（JST）SPRING计划资助，项目编号JPMJSP2138。
致谢 本研究得到日本科学技术振兴机构（JST）SPRING计划资助（项目编号JPMJSP2138，JST日本）。我们感谢Editage（
www.editage.com) ）提供英语语言编辑服务。
新井弓子 | 小山芳久
