人类成瘾中缰核作用的转化证据：一项范围综述

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Translational evidence for habenula’s role in human addiction: A scoping review

　　

成瘾的特征是尽管存在不良后果仍持续使用物质或从事某种行为，并且控制力受损。缰核（habenula）是一个位于上丘脑的小型双侧结构，分为内侧缰核（medial habenula，MHb）和外侧缰核（lateral habenula，LHb）。临床前研究已广泛提示缰核参与成瘾，但人类文献尚未得到系统综合。本范围综述旨在（1）描绘和综合人类缰核在成瘾中的研究，涵盖形态学、结构连接、功能连接、活动和遗传学测量；（2）评估人类发现与药物、环路和亚区特异性临床前证据的一致性。通过系统检索多个数据库和灰色文献，共纳入19项研究。人类证据提示缰核参与成瘾，且跨物种一致性最强的领域是戒断（尤其是阿片类）和尼古丁相关机制。然而，没有证据显示人类与临床前研究之间存在一一对应关系。因此，需要加强人类与临床前研究设计之间的一致性。

**人类成瘾中缰核作用的转化证据：范围综述解读**

**一、研究背景与目的**

成瘾是一种以持续物质使用或行为、控制力受损为特征的复杂状态，其临床表现高度异质。在神经环路框架中，Koob和Le Moal将成瘾过程组织为狂欢期、戒断期和先占期三个阶段。缰核作为上丘脑的小型双侧结构，分为内侧缰核（medial habenula，MHb）和外侧缰核（lateral habenula，LHb），二者在神经解剖和功能上明显不同。LHb主要接收边缘、前额叶、下丘脑和基底节输入，并投射至中脑和脑干结构；MHb则接收隔核输入，并经髓纹主要投射至脚间核（interpeduncular nucleus，IPN）。临床前研究已广泛表明缰核参与成瘾，但不同药物、模型和分析水平下的作用并不一致。然而，人类缰核体积极小（单侧约30 mm3，其中LHb约占95%），标准神经影像学方法难以可靠区分MHb和LHb，导致多数人类研究仅将缰核作为整体或区分左右半球。因此，尽管已有大量临床前综述，新兴的人类文献尚未得到系统综合。本范围综述旨在绘制和综合人类缰核在成瘾中的研究，并评估其与临床前证据的吻合程度，以识别关键的转化空白。

**二、研究方法概览**

研究人员按照JBI方法学框架和PRISMA-ScR报告指南开展了这项范围综述。检索了PubMed、MEDLINE、Embase、Scopus、PsycINFO和Web of Science共6个数据库，并补充了Google Scholar前300条记录、bioRxiv和medRxiv预印本以及ProQuest学位论文。文献筛选由两名评审员独立完成，冲突通过讨论或第三方裁决解决。纳入19项研究，样本量从3到693不等，涵盖尸检组织、神经影像和遗传学研究。未进行正式质量评价，数据通过预先定义的提取代码本提取，并采用叙述性综合方法呈现结果。

**三、研究结果**

**3.1 缰核形态学**

四项研究涉及形态学。一项尸检研究发现，海洛因使用障碍者的MHb和LHb体积均减小，且MHb神经元数量减少。三项结构MRI研究未发现吸烟者、赌博障碍患者与对照组之间的总体积差异，但发现缰核体积与糖化血红蛋白水平或赌博障碍严重程度存在关联。临床前证据显示慢性尼古丁暴露可导致MHb体积减小，但与人类MRI结果不直接对应。

**3.2 缰核结构连接**

两项扩散MRI研究显示，可卡因使用障碍和海洛因使用障碍患者的前额叶-缰核各向异性分数（fractional anisotropy，FA）低于对照组；吸烟者的右额叶-缰核FA也较低，且近期吸烟状态使FA进一步降低。临床前研究没有直接检测前额叶-缰核通路的完整性，而是主要关注缰核传出通路如髓纹的变性。

**3.3 缰核功能连接**

**3.3.1 纹状体连接**

两项静息态功能连接（resting-state functional connectivity，rsFC）研究分别发现，阿片类使用者的右侧缰核-尾状核rsFC升高，高物质使用者的缰核-壳核rsFC升高。由于缰核缺乏直接投射至背侧纹状体的通路，这种升高可能反映了经中脑多巴胺系统或纹状体-苍白球-缰核环路的间接连接。

**3.3.2 额叶连接**

长期适应方面，高物质使用精神病住院患者显示缰核-内侧眶额皮层（medial orbitofrontal cortex，mOFC）rsFC升高。在戒断和先占过程方面，一夜剥夺吸烟者显示右侧缰核与多个皮层区域的rsFC升高，且与戒断严重程度相关；在网络游戏障碍患者中，光疗增加了缰核-mOFC连接，增加程度与戒断症状减少相关。

**3.3.3 网络水平连接**

药物过度使用头痛患者显示双侧缰核-突显网络rsFC升高，且与药物过度使用程度正相关。酒精使用障碍患者早期戒断时，包含缰核的负情绪网络内rsFC与复吸时间相关。

**3.3.4 整合结构与功能连接**

目前结构连接（前额-缰核FA降低）和功能连接（缰核-纹状体升高）涉及不同物质和通路，无法确定它们是否反映同一神经生物学过程。未来研究需在相同通路中同时测量结构性和功能性连接。

**3.4 缰核活动**

**3.4.1 长期神经适应**

青少年纵向研究发现，日后发展成规律物质使用的个体在六年级时对社交奖励的缰核反应更高，随后逐渐下降；当前大麻使用频率越高，奖励预期阶段的双侧缰核激活越高。

**3.4.2 戒断状态活动**

阿片类依赖参与者在纳洛酮促发戒断期间，缰核相对脑血流增加，与临床前阿片戒断时缰核活动增强一致。

**3.4.3 狂欢期任务诱发活动**

可卡因使用者在急性给药后，右侧缰核在任务成功结果时的活动高于戒断状态，并与主观“high”评分正相关。

**3.4.4 戒断和先占期任务诱发活动**

戒断可卡因使用者比对照组表现出更低的右侧缰核反应，且与渴求负相关；吸烟者中，尼古丁降低了戒断状态下的缰核反应，而缰核活动与渴求正相关。

**3.4.5 结果处理异常**

这些任务研究没有显示出典型的负性奖赏预测错误模式，而是呈现奖赏与惩罚反应区分度降低或奖赏反应增强，提示缰核的预测错误信号在成瘾中可能被破坏。临床前研究尚未直接测试药物暴露如何改变LHb的预测错误编码。

**3.5 遗传证据**

三项研究涉及遗传学。一项研究发现CHRNA5基因变异影响人缰核中的等位基因不平衡表达，但与阿片使用者的缰核-纹状体连接组间差异无关。转录组研究显示尼古丁反应基因在人类MHb和LHb中富集，其中CHRNB3、CHRNB4和GPR151共同指向尼古丁相关分子通路。临床前证据支持MHb-IPN通路中的α₅、β₄和GPR151在限制尼古丁摄入中的作用。

**四、讨论总结与结论**

讨论部分指出，目前转化研究的关键限制是人类和临床前研究提出的问题不匹配。人类研究多将缰核作为整体，且使用任务态功能磁共振、rsFC、扩散MRI和体积测量；临床前研究则能区分亚区、物质和药物状态，但常用细胞水平测量如自发放电、药物诱发活动和c-Fos表达。这种测量方法差异限制直接比较。此外，缺乏大规模纵向研究，难以区分缰核差异是先存在的易感性还是物质暴露的结果。

结论部分翻译如下：本范围综述旨在确定缰核是否参与人类成瘾，以及人类发现与临床前模型的吻合程度。在人类研究中，缰核的参与已在多种测量中报告，包括形态学、额叶-缰核结构连接、缰核-纹状体和缰核-额叶功能连接、戒断相关活动、任务诱发的结果处理和遗传学测量。然而，这些发现因物质、研究设计和成瘾过程而异，与临床前文献中物质、亚区、环路和状态特异性模式相似。综上所述，证据反对缰核功能障碍的单一模型。跨物种一致性最强的有两个领域：一是阿片戒断期间缰核活动增加，二是尼古丁相关分子机制。在这两个领域之外，一致性有限，主要因为两个文献提出不同问题：大多数人类神经影像无法区分MHb和LHb，许多临床前研究的环路、物质或过程在人类中缺乏直接对应，反之亦然。现有证据支持缰核参与人类成瘾，但尚不清楚涉及哪些机制、哪些个体受影响最大以及缰核改变在成瘾过程中何时出现。进展将依赖于人类和临床前研究在物质、亚区、环路和成瘾过程上更紧密的对齐。在这项工作完成之前，缰核复合体测量不太可能被视为成瘾中具有临床意义的生物标志物。