语义痴呆默认模式网络功能连接减低及其与语义记忆障碍的关联：基于八种子点静息态fMRI研究

《NeuroImage: Reports》：Alterations in default mode network functional connectivity in semantic dementia

　　

语义记忆的进行性退化是原发性进行性失语语义变异型或语义痴呆（semantic dementia, SD）的定义性特征。SD的语义缺陷经典归因于颞叶萎缩，尤其是前颞叶（anterior temporal lobe, ATL）。近期神经影像研究将SD与任务态及静息态内在连接网络紊乱相联系，主要涉及语义和语言网络区域。然而，ATL萎缩破坏默认模式网络（default mode network, DMN）内连接，尤其是与语义记忆相关的前部。少有神经影像研究关注SD的DMN连接及其与语义记忆损伤的联系。研究人员采用静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）期间的全脑种子点连接分析，检查八个双侧种子点的DMN功能连接（functional connectivity, FC），并在16例SD患者与20名年龄匹配健康参与者中评估其与语义损伤的关联。患者表现出DMN内右侧前海马与内侧眶额皮质（medial orbitofrontal cortex, mOFC）之间、左侧后扣带回皮质（posterior cingulate cortex, PCC）与颞中回（middle temporal gyrus, MTG）之间的连接减低。此外，SD患者左侧PCC与MTG的FC与左侧外侧颞叶萎缩呈正相关。与语义成绩的相关分析显示，对照组右侧前海马与左侧额中回/额上回连接与动物流畅性呈正相关，而患者中无此相关。在SD中，左侧PCC与左侧小脑9区连接与语义知识呈正相关。这些发现提供证据表明，SD的语义损伤由DMN FC改变所支撑，并与前颞叶和前海马萎缩相关。

研究背景方面，语义痴呆（semantic dementia, SD）又称原发性进行性失语语义变异型（semantic variant of primary progressive aphasia, svPPA），以隐匿起病并进行性加重的语义记忆或概念知识丧失为核心特征；患者早期常表现为词汇表达与理解减退、命名不能、 confrontation naming受损及单词理解障碍，而情节记忆、复述、计算和推理在早期相对保留。SD的宏观解剖标志为前颞叶（anterior temporal lobe, ATL）局限性变性，常以左侧为著且呈不对称分布，并与语义记忆网络破坏相一致。近年神经影像技术使特定连接系统和网络完整性测量成为可能，研究显示脑功能组织为复杂网络，神经系统与精神疾病可伴这些网络受损。SD的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）研究多集中于语义和语言网络，发现语义网络不同节点间连接异常；ATL萎缩还可引起其他网络，尤其默认模式网络（default mode network, DMN）功能障碍。DMN参与语义记忆，DMN内连接与记忆加工效率相关，因此SD中语义记忆破坏应伴随DMN连接异常。但仅有少数rs-fMRI研究关注SD的DMN连接：有的仅聚焦海马种子，有的发现DMN内连接下降，有的并非以DMN连接本身为重点且仅纳入一个PCC种子。基于此，研究人员直接检查SD相关DMN全脑连接变化，并评估这些脑改变与SD语义损伤的关系；采用种子点方法检查八个DMN区域（双侧前、后海马、PCC和内侧前额皮质）的连接，并将静息态结果与语义记忆测验成绩相关。研究人员假设DMN内连接改变，尤其是与ATL相连区域（前、后海马、PCC和内侧前额皮质）的连接改变，并与SD语义表现缺陷相关。研究结论为：SD患者存在DMN连接减低，且与ATL和前海马萎缩相关，提示SD语义损伤由DMN功能连接改变所支撑；该研究为罕见临床人群内在连接网络紊乱提供了补充证据。

关键技术方法概括：样本来自法国Caen、Rennes和Rouen大学医院记忆中心，纳入16例SD患者与20名教育匹配健康老年人，并于Caen的CYCERON影像中心采集。使用3T MRI获取高分辨率T₁加权解剖图像和rs-fMRI；采用CAT12/SPM12进行基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）；使用GIFT/MarsBar定义八个DMN种子（4 mm半径球）并行种子-全脑功能连接（functional connectivity, FC）分析，经Fisher z变换后行组间t检验；再将显著FC与外侧颞叶灰质体积及语义、情节记忆成绩做相关分析。

研究结果如下。3.1 人口统计学资料（Demographics）：SD患者与健康对照在年龄（p=0.12）和教育水平（p=0.86）上匹配，性别分布无显著差异（p=0.31）；患者呈现典型SD临床特征，存在显著整体和语义损害，并在视觉情节记忆测验中表现缺陷。3.2 萎缩模式（Patterns of atrophy）：通过结构MRI的VBM组分析，SD患者较对照显示双侧颞叶新皮质萎缩，包括颞极上部、前海马、杏仁核和梭状回等区域。3.3 种子点连接分析（Seed-based connectivity analyses）：通过rs-fMRI种子点全脑FC组间比较，SD患者较对照表现出DMN内右侧前海马与右侧mOFC之间、左侧PCC与左侧MTG之间连接减低；两组各自DMN种子与其他DMN区域仍有显著连接。3.4 连接与萎缩模式相关（Connectivity correlations with atrophy patterns）：通过提取显著簇FC并与外侧颞叶灰质体积做Pearson相关，发现左侧PCC与MTG的FC与左侧外侧颞叶萎缩呈正相关（R=0.525，p=0.04），与右侧外侧颞叶萎缩无相关；右侧前海马与mOFC的FC与左、右侧外侧颞叶萎缩均无显著相关。3.5 连接与行为成绩相关（Connectivity correlations with behavioral performance）：通过将语义知识和词语流畅性、情节记忆成绩作为回归量进行全脑FC相关分析，所有显著相关均为正且组间不同；SD患者左侧PCC与左侧小脑9区连接与概念属性识别正相关；对照组右侧前海马与左侧额中回和额上回连接与动物类别流畅性正相关；未发现连接模式与情节记忆测验成绩显著相关。

讨论部分总结：该研究首次检查八个不同DMN种子与全脑的FC。SD患者双侧颞叶广泛萎缩，包括颞极上部、右侧颞上回、左侧前海马、右侧杏仁核和梭状回，与既往SD的ATL和内侧颞叶尤其海马萎缩研究一致；灰质丢失区域与语义记忆网络破坏相符，患者语义知识（图片命名和属性）及流畅性（字母和类别）均受损；情节记忆测验缺陷可能因海马萎缩范围较大。DMN连接方面，右侧前海马与右侧mOFC连接减低与既往ATL-眶额皮质、内侧颞叶和后扣带连接破坏一致；前海马连接语义记忆网络，后海马连接情节记忆网络，ATL萎缩破坏上游网络节点，导致DMN前部连接异常。左侧PCC与左侧MTG连接减低扩展了既往颞中回与DMN/语义网络相互作用及右半球结果；MTG是与DMN交互以促进“内源性”语义处理的枢纽，语义网络与DMN交互促进反思或内源性语义加工；PCC-MTG FC与左侧外侧颞叶萎缩正相关，为DMN FC与外侧颞叶萎缩之间的联系提供直接证据。行为相关方面，对照组右侧前海马与左侧额中回和额上回连接与动物流畅性正相关，SD中缺失可能解释其该语义任务成绩较低，也可能与双侧ATL和前海马严重萎缩有关；SD中左侧PCC与左侧小脑9区连接与属性语义知识正相关，符合小脑8、9区参与运动控制及包括言语和语言在内的认知过程，并确认DMN连接与记忆包括语义记忆相关。局限性包括：因SD罕见仅纳入16例患者与20名对照，样本量有限降低统计效力，结果需谨慎解释；但研究匹配年龄、性别和教育水平，增加结果稳健性；本研究仅聚焦svPPA，未来纳入三种原发性进行性失语变异型对识别DMN FC共同和不同模式至关重要。

研究结论翻译：总之，SD的语义记忆缺陷主要归因于ATL萎缩，包括外侧区域（颞极、颞上/中回）和更内侧区域（前海马、杏仁核和梭状回）。这些区域内萎缩破坏与ATL相连的大尺度网络，包括DMN，从而导致患者DMN内连接改变。该研究显示，伴双侧外侧颞叶皮质和前海马严重萎缩的SD患者存在DMN连接减低；研究人员直接显示SD患者DMN功能连接与左侧外侧颞叶萎缩呈正相关；此外，语义表现与左侧PCC和小脑之间连接呈正相关，可能反映残余组织内或通过与其他脑区连接发生的代偿过程。这些发现补充了关于该罕见临床人群内在连接网络紊乱的不断增长的文献，并提供补充证据表明语义损伤可能由DMN功能连接破坏所支撑。