《Metabolism Open》：First Evidence of an Association Between Alexithymia and Reduced Humoral Immunity Following COVID-19 Vaccination, Independent of Insomnia and Metabolic Factors in Healthcare Workers
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本研究首次探讨述情障碍（alexithymia）是否与医护人员接种BNT162b2 mRNA疫苗后的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）抗刺突蛋白（anti-S）免疫球蛋白G（IgG）抗体浓度独立相关。研究纳入198名来自希腊两家三级公立医院
本研究首次探讨述情障碍（alexithymia）是否与医护人员接种BNT162b2 mRNA疫苗后的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）抗刺突蛋白（anti-S）免疫球蛋白G（IgG）抗体浓度独立相关。研究纳入198名来自希腊两家三级公立医院的医护人员，于最后一剂疫苗接种后4–6个月采集空腹血样，采用化学发光微粒子免疫分析法（CMIA）定量检测anti-S IgG抗体浓度，并使用多伦多述情障碍量表（TAS-20）、雅典失眠量表（AIS）、汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）及汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）进行心理测评。多变量线性回归分析显示，在调整人口学、代谢及炎症协变量后，述情障碍（TAS-20评分）与anti-S IgG浓度呈显著独立负相关（fold-change 0.98，95% CI 0.96–1.00，p = 0.002），失眠（AIS评分）亦为抗体水平的独立负向决定因素（fold-change 0.90，95% CI 0.86–0.95，p < 0.001）。按既往感染史分层后，上述关联在未感染及既往感染亚组中均保持显著。以代谢胰岛素抵抗评分（METS-IR）替代体质指数（BMI）进行敏感性分析时，结果保持一致。此外，发热等疫苗相关不良事件与较高抗体滴度及较低述情障碍评分相关。研究人员得出结论：述情障碍与失眠是BNT162b2疫苗接种后体液免疫反应的独立负向预测因素，提示心身特质可能通过神经内分泌-免疫通路影响疫苗诱导的抗体应答，为优化高风险人群的疫苗免疫策略提供了潜在干预靶点。
**研究背景与问题**
全球范围内严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）疫苗的广泛接种在控制新型冠状病毒病（COVID-19）大流行中发挥了关键作用，其中BNT162b2 mRNA疫苗在预防重症和降低死亡率方面显示出高效力。然而，疫苗诱导的体液免疫强度存在显著个体间差异，既往研究已识别出多种生物学、代谢、行为及心理决定因素，包括疫苗剂量数、混合免疫、宿主遗传、年龄、性别、慢性合并症、肥胖及胰岛素抵抗等代谢健康参数，以及营养状态和生活方式因素。心理特征对免疫功能的调节作用日益受到关注，心理压力、睡眠紊乱、焦虑和抑郁症状已被证实与多种传染病背景下的免疫应答受损及疫苗效力降低相关。然而，述情障碍（alexithymia）——一种以难以识别和描述情绪及外向性思维为特征的心身人格特质——在疫苗接种研究领域尚未得到系统关注。述情障碍与免疫失调的关联已有累积证据，包括白细胞介素（IL）-2和IL-4产生减少、CD4
+百分比降低、Th1/Th2比值改变以及慢性交感激活和糖皮质激素分泌增加等神经内分泌变化，这些均可能损害细胞介导的免疫。尽管存在上述观察，述情障碍在塑造疫苗诱导免疫应答（尤其是SARS-CoV-2疫苗接种后）中的潜在作用尚未被系统研究。医护人员作为承受持续职业压力、睡眠中断和昼夜节律负荷的群体，其心身特质与免疫应答的交互作用尤为值得关注。本研究首次在医护人员中探讨述情障碍是否与BNT162b2疫苗接种后的抗刺突蛋白（anti-S）免疫球蛋白G（IgG）抗体浓度独立相关，同时综合评估失眠、焦虑、抑郁症状及积极思维等心理因素的独立作用。
**研究方法概述**
本研究为横断面研究，纳入来自希腊雅典“G. Gennimatas”综合医院和特里波利斯综合Arcadian医院的198名医护人员，均接受过两剂或三剂BNT162b2 mRNA疫苗（COMIRNATY?，辉瑞- BioNTech）。排除标准包括免疫功能低下状态、自身免疫或风湿性疾病、恶性肿瘤、慢性肝肾血液或心血管疾病、使用抗抑郁或抗焦虑药物以及疫苗接种程序启动前有记录的COVID-19感染。于最后一剂疫苗接种后4–6个月采集空腹血样，采用SARS-CoV-2 IgG II Quant检测（雅培实验室）化学发光微粒子免疫分析法（CMIA）定量检测anti-S IgG抗体浓度。心理测评采用20项多伦多述情障碍量表（TAS-20）（总分≥61判定述情障碍存在）、14项汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）、17项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）及雅典失眠量表（AIS）（≥6分判定临床显著失眠）。积极思维采用单项自评问题评估。统计方法包括Mann–Whitney U检验、Kruskal–Wallis检验、Spearman等级相关分析及以log转换anti-S IgG为因变量的多变量线性回归模型，回归系数经反变换以倍数变化（fold-change）及95%置信区间（CI）表示。
**主要研究结果**
**研究人群特征与抗体水平**
198名医护人员中，平均年龄47.7±11.6岁，73.7%为女性，平均体质指数（BMI）为25.9±4.4 kg/m2。35.4%的参与者符合述情障碍标准（TAS-20≥61），52.5%在抗体评估前有记录的COVID-19感染史。疫苗诱导的anti-S IgG几何平均滴度为6,373.4 AU/mL（95% CI 5,190–7,820）。82.3%的参与者报告了疫苗相关不良事件，注射部位压痛（61.6%）、肌痛（45.5%）和疲劳（41.4%）最为常见。
**单因素分析结果**
单因素分析显示，接受三剂疫苗者抗体滴度显著高于两剂者（8,455.8对5,239.4 AU/mL，p = 0.002）；有既往感染史者抗体水平显著更高（11,077.7对4,886.5 AU/mL，p < 0.001）。当前吸烟者的抗体水平低于不吸烟者和既往吸烟者（p < 0.001）。夜班工作与较低的anti-S IgG滴度相关（p = 0.036）。自报经常积极思维者的抗体水平显著高于罕有积极思维者（11,585.2对6,618.6 AU/mL，p = 0.015）。
**心理量表相关分析**
Spearman相关分析显示，TAS-20评分与HAM-A（r = 0.204，p = 0.004）、HAM-D（r = 0.145，p = 0.042）及AIS评分（r = 0.180，p = 0.011）呈正相关。IgG水平与AIS（r = ?0.474，p < 0.001）、HAM-A（r = ?0.416，p < 0.001）、HAM-D（r = ?0.222，p = 0.002）、TAS-20（r = ?0.297，p < 0.001）、DIF（r = ?0.410，p < 0.001）和DDF（r = ?0.246，p < 0.001）均呈显著负相关，同时与hsCRP（r = ?0.141，p = 0.048）及IL-6（r = ?0.240，p < 0.001）亦呈负相关。EOT亚量表与抗体水平无显著相关。
**多变量回归分析结果**
以log转换anti-S IgG为因变量的多变量线性回归分析（逐步法）显示：既往COVID-19感染（p < 0.001）、接受三剂疫苗（p = 0.007）和较高BMI（p = 0.011）为抗体水平的显著正独立相关因素；而AIS评分（p < 0.001）、IL-6（p < 0.001）、TAS-20评分（p = 0.002）和当前吸烟（p = 0.020）为负向独立相关因素。较低酒精摄入与较高抗体水平相关（p = 0.002）。最终模型解释的方差比例较高（调整后R2 = 0.46）。
**分层分析结果**
在未感染亚组中，第三剂疫苗与较高anti-S IgG独立相关（fold-change 1.48，95% CI 1.14–1.92，p = 0.004），AIS、TAS-20和IL-6与较低抗体滴度独立相关。在既往感染亚组中，AIS（fold-change 0.90，95% CI 0.86–0.95，p < 0.001）和TAS-20（fold-change 0.98，95% CI 0.97–0.99，p = 0.001）仍为显著负向决定因素，BMI（fold-change 1.03，95% CI 1.01–1.06，p = 0.017）和较低酒精摄入为正向相关因素。以METS-IR替代BMI进行敏感性分析后，述情障碍与失眠的独立负向关联保持一致。
**不良事件与心理因素分析**
报告疫苗相关不良事件的参与者较无不良事件者具有更高的anti-S IgG滴度（8,661.0对5,477.4 AU/mL，p = 0.003）。发热是与较高抗体水平关联最强的症状（27,763.1对4,886.5 AU/mL，p < 0.001），肌痛（p = 0.005）和寒战（p = 0.031）也与较高滴度相关。报告不良事件者的心理困扰评分（AIS、HAM-A、HAM-D）更高，而发热与较低TAS-20评分（53对57，p < 0.001）及较低的AIS、HAM-A、HAM-D评分相关。
**讨论与结论**
本研究首次提供述情障碍与BNT162b2疫苗接种后anti-S IgG浓度降低独立相关的证据，且该关联在调整人口学、代谢和炎症协变量后仍保持显著，并在感染分层分析中一致存在。这一发现与述情障碍相关的免疫失调机制相符——述情障碍个体表现出IL-2和IL-4产生减少、CD4
+百分比降低以及Th1/Th2比值偏向Th2主导的免疫状态，这些改变归因于述情障碍特征性的慢性交感激活和糖皮质激素分泌升高。值得注意的是，DIF和DDF亚量表与较低抗体水平的显著相关性而EOT无此关联，提示述情障碍的情感成分（而非认知成分）可能是连接述情障碍与免疫失调的关键心理生物学通路。
失眠与抗体水平的强负相关与睡眠紊乱损害疫苗免疫原性的累积证据一致。睡眠剥夺扰乱生长激素和催乳素的夜间释放同时增加皮质醇分泌，从而损害Th1/Th2细胞因子平衡并降低抗原呈递细胞功能。夜班工作在单因素分析中与较低抗体滴度相关但在多变量模型中未保持显著，可能反映了与失眠的共享方差，提示失眠可能部分介导昼夜节律紊乱-免疫通路。
焦虑和抑郁症状在单因素分析中与抗体水平相关但未在多变量模型中保持显著，可能与述情障碍和失眠捕获了本应归因于焦虑和抑郁的方差有关。自报经常积极思维与较高抗体水平的单因素关联支持积极情感增强疫苗免疫原性的证据，但该关联未在多变量模型中保持显著。
研究局限性包括横断面设计无法推断因果关系、抗体滴度仅在单一时间点（接种后4–6个月）测量、积极思维采用单项自评工具缺乏验证、未测量中和活性及细胞免疫以及研究人群的选择性。研究结论为：述情障碍和失眠是BNT162b2疫苗接种后医护人员anti-S IgG浓度的独立负向相关因素，即使在校正人口学、代谢和炎症协变量后仍保持显著。这些发现将心理神经免疫学文献延伸至疫苗诱导免疫领域，提示心身特质可能有助于解释疫苗接种后体液免疫应答的个体间差异。鉴于述情障碍和失眠均可通过针对性干预加以改善，这些结果可能对优化高风险人群的疫苗应答具有潜在意义。未来前瞻性纵向研究应考察旨在提升情绪觉察和睡眠质量的干预措施是否能够增强疫苗诱导的免疫。
