细菌的连带敏感性：现象、机制、调节因子与治疗前景

《Microbial Pathogenesis》：Collateral Sensitivity in Bacteria: Phenomenon, Mechanisms, Modulators and Therapeutic Prospects

　　

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  我们的综述系统总结了细菌中两种不同的拮抗性敏感性（CS）机制：非遗传性生理改变和遗传驱动因素。
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  环境条件强烈调节CS的稳定性，这解释了实验室进化突变体与临床细菌分离株在拮抗性敏感性表型上的差异。
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  拮抗性敏感性网络可为抗生素轮换、序贯治疗和联合治疗提供指导。
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  合理利用基于拮抗性敏感性的治疗策略可以延缓细菌耐药并恢复抗生素的有效性。
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  目前的CS研究主要集中在革兰氏阴性病原菌；我们强调了尚未解决的关键研究空白，包括革兰氏阳性菌中的CS和质粒介导耐药的适应性代价，以指导未来研究。

引言

近年来，抗生素的滥用和误用显著加速了细菌对抗微生物药物的耐药性上升，导致了一个严重的公共卫生问题[1]。抗菌素耐药性（AMR）深刻地复杂化了细菌感染的治疗，导致发病率、死亡率和住院率的持续上升。由于耐药细菌的快速传播，全球公共卫生系统面临前所未有的压力，这已成为全球最严重的公共卫生威胁之一[2, 3]。2024年发表在《柳叶刀》上的全球细菌抗菌素耐药性（AMR）负担研究估计，2019年全球约有495万人死亡与细菌AMR相关，其中127万人可归因于细菌AMR。该研究进一步预测，到2050年，每年归因于细菌AMR的死亡人数预计将达到约191万人，而与细菌AMR相关的死亡人数预计将达到全球约822万人[4]。细菌通过多种耐药机制降低抗生素的作用，如靶标修饰或突变、通透性降低、外排泵活性、水解酶或灭活酶的产生、代谢改变和营养剥夺[5, 6]。这些耐药机制在漫长的进化过程中演化而来，使细菌能够逃避越来越多的抗生素的作用，从而加剧了细菌耐药性的复杂性和严重性。耐药细菌的快速出现和广泛传播表明，抗生素耐药性不仅仅是药物失效的结果，而是由遗传变异、药物选择压力、生态相互作用和生理代价所塑造的进化结果。因此，从进化生物学的角度理解耐药性的形成及其后续影响，可能为优化抗生素使用策略和开发可持续治疗方法提供关键见解。

目前可用的抗生素对细菌感染耐药性的全球性日益普遍，加之新型药物开发过程漫长且充满挑战，凸显了开发新策略以对抗细菌多重耐药性的紧迫需求[7]。由于AMR与细菌进化相关，利用进化代价来预防耐药性的产生是一种有前景的策略。拮抗性敏感性（CS）是指细菌对一种抗生素产生耐药性后，可能对其他抗生素表现出敏感性增加的现象。这一概念与交叉耐药性相对，交叉耐药性是指对一种药物产生耐药性同时导致对其他药物也产生耐药性。细菌CS现象的概念最早由Szybalski等人于1952年在大肠杆菌中提出[8]。此后数十年间，CS在白血病[9]、肿瘤[10]和癌症化疗[11, 12]中得到了广泛研究。然而，随着细菌耐药性的日益普遍以及实验技术和测序技术的进步，CS的研究范围已扩展至细菌和寄生虫。CS已在大肠杆菌[13]、肺炎克雷伯菌[14]、鲍曼不动杆菌[15]、铜绿假单胞菌[16]、沙门氏菌属[17]、短棒菌[18]、结核分枝杆菌[19]、金黄色葡萄球菌[20]和疟原虫属[21, 22]中被发现。近期对大肠杆菌进行的系统化学-遗传学分析发现，同一对抗生素药物对不同耐药机制可产生截然不同的拮抗性结果[23]。临床观察支持这一结论：在系统发育多样化的大肠杆菌中，携带常见β-内酰胺酶如blaOXA-48的菌株对粘菌素和阿奇霉素表现出拮抗性敏感性[13]；在菌血症过程中，广谱耐药鲍曼不动杆菌的宿主内进化导致替加环素耐药性同时伴随舒巴坦敏感性增加，两者均与双组分系统传感器adeS的改变有关[24]。在金黄色葡萄球菌中，对万古霉素的适应性涉及不同的遗传轨迹，包括WalKR调节子或rpsU，从而对一线抗生素产生分歧性的拮抗性反应[25]。

除了传统的实验进化和基因组学方法外，人工智能（AI）和机器学习（ML）越来越多地被用作对抗抗菌素耐药性（AMR）的补充工具，主要通过整合高维度的表型、基因组、蛋白质组和临床数据。深度学习模型已被构建用于直接从常规微生物学数据预测耐药表型——例如，来自大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌等主要病原体的MALDI-TOF质谱数据[26]。基于基因组的ML方法更进一步，通过识别耐药相关特征；例如，针对铜绿假单胞菌的全基因组模型在预测耐药性的同时，还揭示了此前未被注意到的AMR基因组决定因素[27]。ML还被用于提名抗菌靶点，包括铜绿假单胞菌中生物膜形成抑制剂的蛋白靶点[28]。在治疗方面，强化学习已被用于从经验性适应性景观中推导优化的抗生素轮换策略[29]，基于多中心临床数据训练的ML模型现在也有助于指导抗生素联合用药的选择[30]。AI/ML直接应用于耐药性的拮抗性效应仍处于早期阶段。尽管如此，这些方法最终可能将基因型、耐药机制和拮抗性反应数据相结合，以预测进化代价并优先选择不太可能驱动耐药性的抗生素序列或组合。将AI/ML方法与进化框架及拮抗性敏感性分析相结合，可能为预测耐药性进化轨迹和制定适应性抗菌策略提供新的机遇。

这一现象通过合理设计靶向药物策略为减轻细菌耐药性提供了潜在可能性。此外，对细菌CS机制的全面研究将有助于鉴定或预测耐药菌株，并为旨在抑制耐药性的治疗策略开发提供理论见解。

章节摘要

拮抗性敏感性现象

具体而言，当细菌对某种抗生素产生耐药性时，它们可能经历一系列生物化学和遗传性改变，这些改变不仅改变了它们对原始抗生素的耐受性，还可能修改它们对其他抗生素（无论有效或无效）的敏感性。这一现象使得能够战略性地设计靶向或限制抗生素敏感性的药物[31]。对大肠杆菌[32]和假单胞菌的实验室进化研究

拮抗性敏感性机制研究

拮抗性敏感性并非由单一通用机制引起。相反，它通常源于与抗生素耐药性相关的进化代价。当细菌获得对某种抗生素的耐药性时，其潜在的遗传或生理变化可能改变细胞结构、代谢途径、调控网络或应激反应。这些变化可以保护细菌免受选择抗生素的影响，但同时也对其他药物产生新的脆弱性。因此，

环境因素对拮抗性敏感性的影响

上述讨论主要集中于利用实验室进化来研究单一抗生素治疗后的代谢适应，并阐明细胞代谢改变如何促成抗生素耐药性和CS现象。尽管在某些模型菌株中已报道稳定的CS，但这并非普遍特征。为了确定拮抗性敏感性是稳定的并更方便地指导临床使用，有必要

拮抗性敏感性作为设计合理抗生素治疗的潜在策略

拮抗性敏感性的实验鉴定和表征通常整合了直接的实验室选择、定量敏感性测试、基因组分析、高通量筛选和计算方法，如表2所示。

总结与展望

研究细菌中的CS可以阐明细菌对抗生素的复杂反应模式，提供关于细菌如何在药物压力下调整其敏感性的见解。这些知识不仅对开发新的治疗策略和提高现有抗生素的疗效至关重要，而且对于开发新的药物组合和应对耐药性危机、提高细菌感染治疗的总体疗效也具有重要意义。

其优势在于

CRediT作者贡献声明

葛栋栋：撰写——初稿。李国才：撰写——审阅与编辑。郭婷婷：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，概念构思。王子辰：撰写——初稿。侯梦杰：撰写——初稿，可视化，软件，调查研究。周娜：撰写——初稿，可视化，软件，调查研究

利益冲突

作者声明无利益冲突。

基金资助

本研究得到国家自然科学基金（82373637，82073611，82002186）、江苏省自然科学基金（BK20231241）、江苏省研究生研究与实践创新计划项目（项目编号：KYCX25_4097）、扬州市卫生健康委员会科研项目（项目编号：2024314）的资助。

利益冲突声明

? 作者声明，他们没有已知的、可能影响本文所报道工作的竞争性财务利益或个人关系。

侯梦杰|周娜|王子辰|葛栋栋|李国才|郭婷婷