分组却未统一：线粒体骨骼疾病中的机制多样性

《Mitochondrion》：Grouped but not unified: mechanistic diversity in mitochondrial skeletal disorders

　　

•扩展 MSD 基因集，纳入七个新涉及的线粒体基因。
•临床综合显示异质性谱系，具有多效性和可变表型。
•功能综述揭示了跨导入、线粒体 DNA 完整性、代谢和膜生物学的角色。
•比较分析表明潜在汇聚于线粒体驱动的炎症通路。
•确定机制缺口并提出 MSDs 的潜在治疗策略。

引言
线粒体是真核生物细胞能量产生和代谢调节的关键细胞器。这些双层膜结构容纳了电子传递链（ETC）和三羧酸（TCA）循环，通过氧化磷酸化产生超过 90% 的细胞 ATP（Javadov et al., 2020）。线粒体还作为中心枢纽，将 ATP 产生与钙稳态、代谢和细胞应激反应整合在一起。线粒体功能严重依赖于线粒体膜电位和线粒体网络的结构组织。线粒体活性动态适应于特定细胞类型的特定需求；例如，卵母细胞需要高含量的 mtDNA 来支持早期胚胎发育，而巨噬细胞则利用线粒体活性氧（ROS）进行先天免疫信号传导（Javadov et al., 2020; Monzel et al., 2023）。线粒体功能障碍可能源于 mtDNA 或编码线粒体蛋白的核基因中的致病性变异，这些蛋白包括呼吸链组分、mtDNA 复制和维持机器以及线粒体质量控制蛋白。这些缺陷可能损害 mtDNA 复制、转录或稳定性，从而损害氧化磷酸化（OXPHOS）能力。线粒体功能障碍还可能破坏蛋白质稳态，并促进线粒体蛋白、脂质和 mtDNA 的损伤，这进一步加剧了细胞应激和线粒体功能障碍。由此产生的表型不仅取决于潜在的分子缺陷，还取决于受影响组织的代谢和发育需求。线粒体形态和质量控制进一步影响疾病进展。融合和裂变，主要由 OPA1、MFN1/2 和 DRP1 介导，调节线粒体分布、网络组织、mtDNA 维护以及通过线粒体自噬选择性清除受损线粒体。这些过程的持续失衡会产生碎片化或过度融合的线粒体，损害细胞器间通讯，并加剧细胞应激（Zanfardino et al., 2025）。同样，内质网 - 线粒体接触的破坏会改变钙转移、脂质代谢和凋亡信号传导。线粒体膜脂质的改变，特别是那些维持嵴架构所需的脂质，可能进一步损害呼吸链组织和 ATP 产生。

除代谢功能外，线粒体还参与调节先天免疫和炎症信号传导。线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs）的释放，包括 mtDNA，连同持续的线粒体活性氧（ROS）产生，可以激活炎症小体、细胞因子反应和干扰素通路。虽然这些反应最初可能具有保护或适应性功能，但其持续性可能变得不适应，并导致组织损伤和病理性重塑。在骨骼组织中，持续的线粒体应激可能损害软骨细胞成熟、成骨细胞功能、基质矿化和骨重塑（Ansari et al., 2022）。这些机制与线粒体骨骼疾病（MSDs）特别相关，因为骨骼发育和维护在发育、分化、基质合成和矿化期间需要大量且动态变化的生物能量和代谢需求。因此，即使残留的线粒体功能足以维持细胞生存，线粒体缺陷也可能破坏骨骼发育和稳态。MSDs 的临床特征反映了原发性线粒体缺陷、细胞应激反应以及骨骼组织的代谢和发育需求之间的相互作用。

脊椎动物骨骼的形成是一个高度协调的发育过程，产生超过 200 块骨骼和软骨结构。骨骼发生始于胚胎发生期间，此时源自颅神经嵴和侧板中胚层的多能间充质细胞聚集到未来骨骼元素形成的位点形成集群（Lefebvre and Bhattaram, 2010）。骨骼通过两种主要途径发育：膜内成骨，其中成骨细胞直接从前体间充质细胞分化形成颅盖骨和平骨；以及软骨内成骨，其中间充质细胞首先分化为软骨细胞构建软骨模板，然后被骨骼取代（Olsen et al., 2000）。多条信号通路调节这些谱系决定，包括 Hedgehog (HH)、甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、Wnt、转化生长因子 -β（TGFβ）、骨形态发生蛋白（BMPs）、Notch 和成纤维细胞生长因子（FGFs）。这些通路汇聚于主转录因子，如成软骨形成所需的 SOX9；对成骨细胞发生和软骨细胞成熟至关重要的 RUNX2（Runt 相关转录因子 2）；以及特异性要求于成骨细胞分化的锌指转录因子 Osterix (OSX)（Guasto and Cormier-Daire, 2021）。

鉴于这些相互连接的信号通路的复杂性，编码这些因子的基因中的致病性变异经常导致遗传性骨骼疾病（GSDs），这些疾病合计发生率约为 4000 到 5000 名新生儿中的 1 例。例如，无肢侏儒症，最常见的遗传性侏儒症形式，是由成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 基因的显性突变引起的。FGF 信号的过度激活抑制了生长板中的软骨细胞增殖和分化，导致身材矮小。另一方面，关键转录因子的功能丧失突变可能会破坏整个过程；RUNX2 的单倍体不足导致颅骨锁骨发育不全（CCD），其特征是锁骨缩短或缺如和颅骨骨化延迟；软骨生成因子 SOX9 的杂合突变与颅骨锁骨发育不全症相关，这是一种严重的骨骼畸形疾病；BMP I 型受体，ACVR1（或 ALK2）的激活突变导致进行性纤维骨化症（FOP），引起异位软骨内成骨。这些疾病说明了骨骼发生通路中单个遗传成分的扰动如何产生深刻的发育异常（Baldridge et al., 2010）。

骨骼是一个代谢活跃的器官，具有巨大的能量需求，因此急性依赖于并固有地敏感于线粒体功能。例如，间充质干细胞分化为成骨细胞，随后分化为骨细胞，需要线粒体广泛的代谢和形态重塑（Zhu et al., 2024）。这个过程涉及糖酵解和氧化磷酸化之间的动态转变，通过线粒体通透性转换孔（mPTP）调节线粒体通透性，以及仔细维持氧化还原平衡（图 1）。因此，线粒体质量控制系统的破坏，包括线粒体动力学、线粒体自噬、生物发生和氧化还原稳态的调节器，会导致严重的骨骼发生缺陷。例如，升高的线粒体 ROS 会损害主成骨转录因子 RUNX2 的表达和活性（Hu et al., 2023）。除能量代谢外，线粒体还是胆固醇和类固醇激素合成的场所。这些生物合成过程的缺乏会干扰 Wnt 和 Hedgehog 等必需的骨骼发生信号通路，破坏脂质代谢，并可能使成骨和脂肪生成之间的发育平衡发生偏移（Alekos et al., 2020）。因此，线粒体功能障碍可以直接与上述核心骨骼发生通路相交并影响它们。

鉴于线粒体在骨骼生物学中的这一核心作用，线粒体基因中的致病性变异表现为原发性骨骼疾病也就不足为奇了。虽然线粒体功能障碍已广泛被证实与多系统疾病有关，但现在已认识到一个独特的条件子集，其中骨骼表型既突出又是临床定义性的。这些“线粒体骨骼疾病（MSDs）”，是遗传性骨骼疾病的一个子集，源于编码调节线粒体代谢、动力学、蛋白稳态、膜生物发生和信号的蛋白的基因缺陷。在本综述中，我们检查了这组疾病，以确定潜在的机制汇聚点（如果有），并强调可能代表多种疾病共享治疗靶点的通路。

我们采用了一种结构化的叙事方法，结合了数据库驱动的基因信息与针对潜在机制的目标文献评估，以定义涉及骨骼疾病的线粒体基因。我们首先从《骨骼疾病命名法》2023 修订版（Unger et al., 2023）（552 个基因）中提取所有因果基因，并与 MitoCarta3.0（Rath et al., 2021）进行交叉参考，后者是 1136 个编码线粒体蛋白的基因的汇编。这产生了 17 个重叠基因（表 1）。我们根据证据的强度和性质将这些基因与骨骼病理联系起来进行分层。作为我们机制比较纳入标准的一部分，我们要求骨骼表型是致病性变异的 consistently、可重复的特征，线粒体功能障碍是主要驱动力，且潜在机制足够通用以允许有意义的跨基因分析。因此，我们搁置了一些基因，尽管它们明显涉及线粒体骨骼疾病，但表现出非典型、高度基因特异性或依赖于背景与骨骼表型的联系。这些包括 FKBP10，它主要驻留在内质网中，其骨骼表现源于胶原交联缺陷而非线粒体功能障碍；CYP27B1，其中骨骼影响主要通过维生素 D3 合成和钙吸收介导而非线粒体功能障碍；LONP1 和 AIFM1，其中只有一部分致病性变异性表现出骨骼表型，从而限制了机制可比性；PYCR1，其骨骼特征反映了早衰和继发性骨骼虚弱；以及 IDH2，其中 IDH2 基因的体细胞突变通过非线粒体致癌机制而非经典线粒体功能障碍驱动骨肿瘤。在剩下的 11 个基因中，有 4 个基因（PISD、HSPA9、IARS2 和 PAM16）已被 Zhao 等人全面综述，未重新评估。因此，我们首先考察七个新涉及的基因的功能——MTX2、GPX4、DNA2、SLC25A24、DHODH、RECQL4 和 PRKACA——审查这些基因变异相关的关键突出骨骼特征（文本框 1），并在下一部分总结它们在线粒体功能及骨骼发育中的作用。图 2 包含一个总结基于证据的基因选择过程的流程图。我们在两个书目数据库中进行了文献检索，PubMed 和 Google Scholar，涵盖主要 2015 年 1 月至 2026 年 4 月的出版物。对于 PubMed，我们使用了 MeSH 术语以及结合与线粒体生物学、骨骼疾病、成骨作用、模式生物和个别基因名称配对与骨骼表型、骨骼疾病、线粒体、骨和机制等关键词的组合。我们还查阅了基因和蛋白质资源，包括 MitoCarta3.0、OMIM、Clinvar、GeneCards、NCBI Gene、Uniprot 和命名法数据库。我们优先考虑了报告基因确认患者、骨骼特征、疾病相关变异、线粒体定位或功能，以及来自细胞或动物模型的机制证据的主要研究。当有多项研究可用时，我们集体评估了发现。然后我们比较了 11 个基因 MSD 2.0 集（4 个先前综述和 7 个新基因）的策划证据，以识别共享和发散的线粒体机制。

MTX2：MTX2 编码 Metaxin-2 (MTX2)，一种位于线粒体外膜（OMM）的蛋白。它与 Metaxin-1 (MTX1) 形成复合物，在促进 β-桶状蛋白整合到 OMM 中从而有助于线粒体结构完整性和功能方面起关键作用。MTX2 与线粒体分选和组装机器（SAM 复合物）以及参与塑造嵴连接的蛋白相互作用。由纯合空突变引起的 MTX2 缺乏导致下颌肢端骨发育不全早衰综合征（MDPS，有时称为与 MTX2 相关的下颌肢端骨发育不全（MADaM）），这是一种早衰综合征，其特征是生长迟缓、骨吸收、严重全身性脂肪营养不良、皮肤改变、骨骼畸形、颅面畸形、血管和肾脏并发症以及类似于霍奇金 - 吉尔福德早衰综合征的核形态缺陷。

在患者来源的诱导间充质干细胞（MAD-iMSCs）中，线粒体显示线粒体 Ca2+ 稳态紊乱、碎片化增加、膜电位降低和生物能受损（Padhiar et al., 2025）。MTX2 对于维持嵴组织至关重要，其丢失会导致线粒体结构受损和线粒体 DNA 释放，这会触发免疫衰老特征的炎症信号传导，强化了其在维持线粒体和细胞稳态中的作用。

模型生物中的研究进一步支持 MTX2 保守的发育功能。缺乏 mtx-2（人类 MTX2 的线虫同源物）的线虫表现出类似 MADaM 的特征，包括线粒体碎片化、线粒体呼吸能力降低、发育延迟、咽部泵送减少、生育力降低和弹性较差的角质层，平行于 MADaM 患者细胞中看到的缺陷。转录组分析揭示了 Wnt 信号、胶原和凋亡基因的失调（Talarmin-Gas et al., 2024）。在果蝇中，dMtx2 的丢失导致线粒体 β-桶状蛋白生物合成缺陷，导致肌肉生长受损和蛹期发育致死。在爪蟾中，mtx2 敲低导致头部尺寸减小、颅软骨发育不全以及神经嵴和软骨生成标志物表达中断，伴随着颅面组织中细胞增殖减少和凋亡增加（Yang et al., 2025）。总而言之，这些发现表明 MTX2 在颅面和骨骼发育中具有保守作用，并与人类下颌肢端骨发育不全中观察到的颅面异常相符。

GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4)，最初称为 PHGPX（磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶），是一种关键的抗氧化酶，通过还原脂质氢过氧化物保护细胞免受脂质过氧化和铁死亡的侵害，铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡形式细胞死亡（Xie et al., 2023）。

GPX4的缺失导致线粒体活性氧（ROS）增加、膜去极化以及促死亡信号的释放，从而在神经元、癌细胞和成骨细胞等敏感细胞中引发铁死亡性细胞死亡（Liang等，2007年）。GPX4的突变会导致Sedaghatian型脊椎-干骺端发育不良（SSMD），这是一种致死性的常染色体隐性遗传疾病，临床表现为骨骼异常、中枢神经系统畸形、肌张力低下、心律失常以及因呼吸衰竭导致的早期死亡。GPX4的R152H变异体是一种错义突变，导致酶活性显著丧失，已在三名SSMD患者中观察到（Fedida等，2020年）。成骨细胞中GPX4的水平似乎是决定细胞存活的关键因素，因此通过多条途径受到严格调控。机械应力诱导的骨骼发育不良涉及PIEZO1-GPX4-铁死亡轴，其中PIEZO1上调抑制GPX4水平，促进椎体生长板软骨细胞的铁死亡并加速病理性骨化。PIEZO1敲除或药理学抑制可延缓脊柱侧凸的进展（Chen等，2025年）。GPX4还受到YAP1的正向调控，YAP1增加成骨细胞中GPX4的表达，抑制铁死亡并促进骨形成，使YAP1-GPX4轴成为骨骼健康的关键调控因子和潜在治疗靶点（Deng等，2025年）。DNA甲基转移酶DNMT1/3a/3b介导的DNA甲基化可在骨细胞中转录抑制GPX4，加剧氧化损伤和铁死亡（Ruan等，2024年）。与这些研究一致，GPX4水平与骨矿密度呈正相关：GPX4在骨质疏松症中下调，而GPX4过表达可挽救实验模型中的这一表型。综上所述，这些研究表明GPX4对于通过线粒体和细胞质抗氧化功能保护骨细胞免受氧化损伤和铁死亡性细胞死亡至关重要。因此，GPX4的突变或失调可能直接导致骨骼病理。

RECQL4：RECQL4是RecQ解旋酶家族的成员，具有ATP依赖性的3′-5' DNA解旋酶结构域，通过其在DNA修复、重组和复制中的功能参与维持基因组完整性（Umezu等，1990年）。虽然大多数RecQ解旋酶位于细胞核中，但RECQL4同时定位于细胞核和线粒体，在线粒体DNA（mtDNA）完整性和生物能量学中发挥关键作用（Croteau等，2012年）。RECQL4的突变会导致多种常染色体隐性发育障碍，包括Rothmund-Thomson综合征（RTS 2型）、RAPADILINO综合征和Baller-Gerold综合征（BGS），这些疾病均表现出显著的骨骼表型并伴有癌症风险增加（Schmit和Bielinsky，2021年）。RTS的特征包括网纹状皮肤萎缩、发育异常（骨骼和牙齿）、白内障、早衰以及对骨肉瘤的易感性（Wang等，2001年）。大约三分之二的RTS病例与RECQL4突变相关（RTS 2型）。BGS具有重叠的特征，如网纹状皮肤萎缩和桡侧射线缺损，但以冠状颅缝早闭为区别。RAPADILINO综合征与RTS具有相似的表型特征，但还包括腭部异常和关节脱位，且仅与RECQL4突变相关（Kiiiiriainen等，1989年）。RECQL4相关多个综合征中骨骼受累的共性，强调了该基因在骨发育中的基本功能。

线粒体RECQL4的缺失导致mtDNA突变、生物能量储备能力降低以及ROS升高。机制研究表明，RECQL4与线粒体DNA聚合酶γ和线粒体转录因子A（TFAM）相互作用，调控mtDNA复制和修复；其缺失会损害mtDNA稳定性（Croteau等，2012年）。此外，泛素化等翻译后修饰（如E3连接酶介导的泛素化）可能损害RECQL4的线粒体转位，加剧线粒体缺陷（Hussain等，2023年）。RECQL4与线粒体p32相互作用，后者负向调控RECQL4向线粒体的转运；在大多数癌症相关突变中，这种调控被破坏，导致RECQL4在线粒体中的定位增加，进而与线粒体解旋酶PEO1相互作用并促进异常高水平的mtDNA合成（Wang等，2014年）。RECQL4完全缺失在小鼠中致死，在成骨细胞前体阶段条件性敲除RECQL4会导致成骨细胞扩张受损和骨骼发育缺陷（Castillo-Tandazo等，2021年）。然而，在成熟成骨细胞和骨细胞中敲除RECQL4时，未检测到明显表型，提示其具有阶段依赖性需求（Ng等，2015年）。RECQL4中类似患者的截断突变导致单倍剂量不足的骨量降低表型，纯合状态下导致胚胎致死，支持该基因剂量对骨骼完整性的影响。然而，这些突变并不损害蛋白质定位或引起明显的线粒体缺陷。总体而言，RECQL4在骨骼前体细胞分化阶段似乎尤为重要，其在维持核基因组和线粒体基因组完整性方面的作用对正常骨骼发育至关重要。

DNA2：DNA2（DNA复制解旋酶/核酸酶2）编码一种在细胞核和线粒体中均参与DNA复制和修复的核酸酶-解旋酶（Paw?owska等，2017年）。在细胞核中，其功能包括冈崎片段加工和促进难以复制区域（端粒、着丝粒等）的复制以及解决停滞的复制叉（RF）。在线粒体中，DNA2与Twinkle解旋酶共定位以解开mtDNA并支持mtDNA合成。DNA2与线粒体DNA聚合酶γ（即线粒体DNA聚合酶）相互作用并激活其活性，从而促进引物延伸和mtDNA复制（Sun等，2022年）。DNA2的缺失导致大量未解决的复制中间体、ATR依赖性G2期细胞周期停滞以及有丝分裂停止。此外，DNA2缺失影响mtDNA复制的保真度并阻碍修复（Zheng等，2008年）。DNA2敲除小鼠胚胎致死，杂合敲除小鼠表现出基因组稳定性问题（Lin等，2013年）。临床上，DNA2的变异导致广泛的表型谱，具体取决于功能损害的程度。杂合错义变异通常导致成年起病的线粒体肌病（PEOA6）（Ronchi等，2013年）。相比之下，双等位基因或特定的截断变异导致严重的早发型疾病，如小头原发性侏儒症（MPD）和Seckel综合征（Sun等，2022年）。这些疾病的特点是严重的生长受限和小头畸形，并伴有骨骼异常，包括胸椎后凸侧弯、高腭弓和高足弓。其他几种Seckel综合征基因也参与停滞复制叉的解决，提示复制叉停滞导致染色体复制不完全、细胞周期停滞和发育过程中增殖缺陷，可能是严重宫内生长受限和出生后生长缺陷的原因（Falquet等，2020年）。在线粒体特异性方面，DNA2中的致病截断变异导致mtDNA耗竭综合征，减少mtDNA拷贝数，引起形态学改变并损害生物能量学（Sun等，2022年）。在细胞核中，停滞的复制叉积累会启动ATR依赖性DNA损伤检查点并驱动受影响的细胞进入衰老，显著限制了发育早期增殖细胞池的大小（Hudson等，2025年）。线粒体和细胞核的联合缺陷可能导致全面生长失败，这可能是受累个体中骨骼发育不良的潜在原因。

SLC25A24：SLC25A24编码线粒体ATP-Mg/Pi载体（APC1），将腺嘌呤核苷酸转运进入线粒体，与磷酸盐进行交换。目前报道了13例出生后病例和2例胎儿病例的SLC25A24致病突变，导致Fontaine早衰综合征（FPS）。FPS是一种多系统疾病，特征为生长不良、颅骨和手指骨发育不良（颅缝早闭、短头型或头型异常，以及远端指骨短小）、指甲发育不良、皮肤松弛半透明、皮下脂肪组织减少，有时伴有心血管、生殖器和眼部异常（Velasco等，2022年；Sekri等，2024年）。所有受累个体均携带SLC25A24中新发的、常染色体显性遗传的错义变异，影响单一残基R217。该临床表型的潜在机制及其与该致病变异的联系尚未阐明。携带SLC25A24突变的患者成纤维细胞表现出线粒体碎片化和肿胀、对氧化应激敏感性增加、ATP产生减少以及增殖受损（Writzl等，2017年；Ehmke等，2017年）。先前的研究表明，SLC25A24缺失降低线粒体钙保留能力（CRC）并增加mPTP孔开放（Traba等，2012年），导致溶质通量不受调节、线粒体膜电位崩溃、呼吸链解偶联和线粒体肿胀。mPTP孔开放受钙水平调控，并受基因CypD（由核基因PPIF编码）的调控。在骨髓基质细胞（BMSCs）中，成骨分化与PPIF水平降低和孔开放减少相关，而成脂分化则相反（C/EBPa促进PPIF转录）（Zhu等，2024年）。因此，SLC25A24活性降低导致的mPTP开放增加可能干扰成骨分化并导致所观察到的骨骼缺陷，但目前尚无在成骨细胞系或模型中沿此方向开展实验研究的报道。

PRKACA：PRKACA编码cAMP依赖性蛋白激酶PKA的催化亚基之一，PKA是cAMP信号通路的核心效应分子。该基因仅报道了一种复发的致病变异（Gly137Arg），以新发突变或常染色体显性遗传方式出现（Palencia-Campos等，2020年；Sithambaram等，2024年）。受累个体表现为先天性心脏缺陷（心房或房间隔/室间隔缺损）、肢体异常（短肢）、短指畸形、轴后多指和面部特征异常。G137R变异导致激酶激活时间延长，对cAMP介导的调控敏感性降低（Palencia-Campos等，2020年）。PKA是Hedgehog信号通路的已知抑制因子，通过GLI3磷酸化和对Hedgehog通路基因的转录抑制发挥作用（Kotani，2012年），该通路对早期骨发育至关重要。PKA的持续激活还干扰纤毛发生并促进初级纤毛的解体，而初级纤毛是Hedgehog信号通路的主要场所，支持将该疾病归类为骨骼纤毛病（Hammarsj?等，2021年）。PKA过度激活（W197R）导致破骨细胞生成增加和骨形成异常，引起被归类为纤维性骨异常性变的病变（Liu等，2025年）。PKA在骨髓基质细胞中的激活通过转录因子Ets1激活caspase-1，导致IL-1β和PGE2增加，进而进一步提高cAMP水平，形成正反馈循环。这导致软骨内骨生长异常和软骨细胞凋亡，从而造成长骨缺陷和肿瘤（Almeida等，2011年）。PKA全酶通过A-激酶锚定蛋白（AKAPs）靶向定位于特定的亚细胞区域，其中多种AKAP定位于线粒体。研究表明，PKA通路调控线粒体呼吸、动态、ROS产生和凋亡等功能（Akabane和Oka，2024年）。研究还将PKA介导的DRP1和StAR磷酸化与类固醇生成通路联系起来，两者均与骨发育相关（Dyson等，2009年）。尽管Hedgehog信号通路是PRKACA相关骨骼疾病所提出的主要病理机制，但PKA参与线粒体功能调控的事实提示线粒体功能障碍也可能参与该表型的产生。

DHODH：DHODH编码二氢乳清酸脱氢酶，这是一种线粒体内膜相关酶，直接参与嘧啶从头合成，催化二氢乳清酸氧化为乳清酸。DHODH使用FMN作为辅因子并将电子转移至泛醌，从而将嘧啶合成与电子传递链（ETC）偶联。这突显了其在代谢与线粒体功能交叉处的核心作用（L?ffler等，2020年）。DHODH的致病变异影响核苷酸池、细胞增殖和发育过程，包括肢体和颅面发育，临床上表现为轴后肢面发育不良（POADS），也称为Miller综合征（Geneé-Wiedemann综合征）。典型的颅面异常包括颧骨发育不良、小下颌、腭裂或唇裂以及眼睑畸形（如眼睑缺损）。肢体异常通常涉及第五指（趾）缺失或畸形、并指（趾）（蹼状指/趾）以及前臂骨发育不良（van Roey等，2025年）。DHODH致病变异的细胞模型显示酶定位和活性受损，表明功能丧失和膜相互作用不当均可导致病理（Orozco Rodriguez等，2022年）。成骨细胞中DHODH耗竭导致严重的线粒体功能障碍，表现为ATP产生减少和ROS升高（Fang等，2016年）。这损害细胞增殖并触发细胞周期停滞，下调关键成骨标志物如RUNX2和骨钙素，最终阻碍分化并影响骨发育。DHODH催化二氢乳清酸氧化为乳清酸，用于后续尿苷酸单磷酸合成，后者是RNA和核糖体生物合成的前体。虽然尿嘧啶和RNA合成遍布全身，但DHODH在小鼠咽弓、肢体和体节中表现出组织特异性的胚胎期表达，其功能丧失在这些部位限制了细胞增殖。因此，DHODH活性在空间和时间上的限制可能解释POADS中选择性受累组织的现象。在斑马鱼中，DHODH抑制（通过来氟米特实现）几乎完全阻断了神经嵴细胞发育，通过阻碍其功能所必需基因的转录延伸来实现。

在分子水平上，扰动嘧啶核苷酸库（通常因DHODH抑制所致）会触发应激反应，导致RNA解旋酶DDX21在全球范围内重新分布、转录延伸受损以及神经嵴细胞中转录下调（Santoriello等人，2020年）。由于神经嵴细胞是发育过程中的关键环节，参与咽弓、肢体和体节的填充，并协调颅面、骨骼和结缔组织的形成，而这些组织是这些胚胎结构所必需的，因此神经嵴细胞数量的减少可能是导致临床表现的关键致病机制。图3展示了扩展的MSD基因集成员的位置及各自的关键功能。部分片段——MSD的机制主题在MitoCarta3.0编目中记载的1136个线粒体基因中，仅有极小部分（17个）似乎与一种主要的、显性的原发性骨骼表型有关，这令人不禁推测，可能存在某种统一机制将这些特定基因与其所产生的骨骼表型联系起来。关于这十一个基因的临床发现表明，这是一种多系统（多效性）疾病，且表型可变。产前和产后生长——治疗机会与转化前景尽管存在这些注意事项和不确定性，如果该假设路径得到证实，则自然指向了几个治疗靶点。特别是，靶向线粒体诱导的cGAS-STING介导的炎症，很可能是针对MSD最直接且在机制上最接近的干预措施。小分子STING拮抗剂如H-151，可共价阻断STING的棕榈酰化及其下游I型干扰素和NFκB输出，已被证明在逆转线粒体损伤方面具有疗效——结论在本综述中，我们扩展了与骨骼病理相关的线粒体基因目录，并继续寻找可能统一这一多样化群体的机制原则。识别这些共同点不仅在科学上具有价值，而且有望促成超越单基因界限的治疗策略，这在罕见病的背景下尤为重要，因为患者数量有限给传统药物开发带来了挑战。CRediT作者贡献声明N. Sushma Sri：撰写——初稿，方法学。Sai Latha Sabbu：撰写——初稿，可视化，资金获取。Katta M. Girisha：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，监督。Aarti Sevilimedu：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，监督，资金获取。资金声明我们感谢印度医学研究委员会，印度政府[IRIS ID 2023-19857]；DBT/Wellcome Trust印度联盟[临床研究团队赠款（IA/CRC/20/1/600002）]；Dr. Reddy's基金会CSR资金（罕见病模型中心，Dr. Reddy's生命科学研究所），以及授予N. Sushma Sri的ICMR高级研究奖学金（编号：45/15/2022/HUM/BMS）的资助支持。利益冲突声明作者声明不存在已知的利益冲突。N. Sushma Sri|Sai Latha Sabbu|Katta M. Girisha|Aarti Sevilimedu