耐力训练改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性、代谢灵活性与线粒体功能

《Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports》：Endurance Training Improves Insulin Sensitivity, Metabolic Flexibility, and Mitochondrial Function in Type 2 Diabetes

　　

为确定耐力训练如何影响伴或不伴2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）个体的胰岛素敏感性、代谢灵活性和线粒体功能，研究人员在T2D参与者（n=15）和对照者（n=14）接受12周监督耐力训练前后，评估了胰岛素敏感性（两步高胰岛素-等血糖钳夹）、代谢灵活性、线粒体呼吸能力和H₂O₂释放。采用线性混合效应模型纳入所有可用参与者进行敏感性分析。基线时，T2D个体的葡萄糖清除率低于对照者。训练提高了两组的葡萄糖清除率（mL/min/kg FFM），且模型推导的T2D改善幅度（第1步：+1.43 [0.88–1.97]；第2步：+3.18 [2.12–4.23]）大于对照组（第1步：+0.76 [0.21–1.31]；第2步：+1.49 [0.53–2.45]）。在高胰岛素步骤中，组别×时间交互作用显著。T2D中脂肪——而非葡萄糖——的代谢灵活性降低，并随训练略有改善。线粒体呼吸能力在两组间无差异；然而，训练降低了线粒体特异性呼吸以及以柠檬酸合酶（citrate synthase, CS）活性和呼吸为基准归一化的H₂O₂释放。耐力训练增强了T2D患者的胰岛素敏感性和脂肪氧化，并诱导有益的线粒体适应，尽管不存在内在的线粒体功能障碍。

2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）在全球范围内患病率持续上升，其主要特征胰岛素抵抗被认为与代谢灵活性下降和线粒体功能障碍相关，但既往研究对此存在争议。代谢灵活性是指机体根据底物供应变化调整底物氧化的能力，传统上通过高胰岛素钳夹期间呼吸交换率（respiratory exchange ratio, RER）的变化来评估，近年来也扩展至运动中的最大脂肪氧化速率（peak fat oxidation, PFO）等指标。然而，T2D患者是否存在葡萄糖或脂肪代谢灵活性受损，以及线粒体呼吸功能是否真的异常，尚无一致结论。同时，耐力训练虽被证实可改善胰岛素敏感性和代谢灵活性，但缺乏同时评估葡萄糖与脂肪两种底物代谢灵活性、线粒体呼吸能力及活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生的整合性研究。为此，研究人员开展本研究，旨在明确耐力训练对T2D患者及年龄、体质指数（BMI）匹配的非糖尿病对照者的胰岛素敏感性、代谢灵活性（葡萄糖和脂肪）以及线粒体功能的影响。

研究人员从丹麦哥本哈根地区招募了20名T2D患者和17名久坐对照者，最终15名T2D患者和14名对照者完成了12周监督耐力训练（每周2次自行车和1次划船，每次45分钟，强度约为70%心率储备）。训练前后采用两步高胰岛素-等血糖钳夹评估胰岛素敏感性，通过间接测热法评估静息及运动中的底物氧化和PFO，通过肌肉活检结合高分辨率呼吸测定法评估线粒体呼吸能力，并通过荧光法测定H₂O₂释放。结果显示，T2D患者基线葡萄糖清除率较低，训练后两组均升高，且T2D改善幅度更大；T2D患者的脂肪代谢灵活性（PFO）较低，训练后改善；而葡萄糖代谢灵活性无组间差异且不受训练影响；线粒体呼吸能力组间无差异，但训练增加了质量特异性呼吸，降低了线粒体特异性呼吸和H₂O₂释放。该研究首次综合评估这些指标，表明耐力训练能够改善T2D患者的胰岛素敏感性和脂肪氧化，并诱导有益的线粒体适应，即使不存在内在线粒体功能障碍，具有重要意义。

关键技术方法方面，样本来源于丹麦哥本哈根地区，最终分析包括15名T2D患者和14名对照者。主要方法包括：两步高胰岛素-等血糖钳夹（胰岛素输注速率40和400 mU/m²/min）测定胰岛素敏感性；间接测热法（通风罩法和运动递增负荷试验）测定静息及运动中的底物氧化和PFO；高分辨率呼吸测定法（Oxygraph-2k）测定骨骼肌透化纤维的线粒体呼吸；荧光法（Amplex UltraRed探针）测定线粒体H₂O₂释放；柠檬酸合酶（citrate synthase, CS）和羟酰辅酶A脱氢酶（hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, HAD）活性测定作为线粒体含量和β氧化标志；双能X射线吸收法（DXA）测定身体成分；线性混合效应模型用于敏感性分析。

研究结果如下：

参与者特征：通过DXA和血液分析显示，T2D组与对照组在体重和身体成分上相似，但T2D组HbA1c较高，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇较低；训练未改变两组身体成分或血浆生化指标。

运动能力：通过递增负荷自行车试验，训练后两组绝对和相对V?O₂peak及最大功率均显著增加，且组间无交互作用，表明耐力训练有效提高心肺适能。

力量与功能表现：通过握力计、Nottingham功率车和30秒坐站测试，仅坐站次数随训练显著增加，腿力和握力无变化，提示功能性力量有所改善。

训练依从性：出勤率在对照组和T2D组分别为99%和98%，对照组训练负荷较高，但两组平均心率及心率储备百分比无显著差异，说明训练强度控制良好。

葡萄糖代谢：通过两步高胰岛素-等血糖钳夹，训练提高两组葡萄糖清除率，T2D组在第二步改善幅度更大（交互p=0.021）；前臂血流量和葡萄糖摄取在亚组中无组间或训练差异；血浆胰岛素原和游离脂肪酸浓度随训练降低。

底物利用与代谢灵活性：在钳夹期间，RER和葡萄糖氧化随胰岛素刺激增加，脂肪氧化降低，但两组间无差异，训练无影响；在运动期间，T2D组PFO较低，训练后两组PFO分别增加约26%和17%，但无交互作用。

骨骼肌线粒体含量、呼吸能力与H₂O₂释放：通过肌肉活检和高分辨率呼吸测定，T2D组基线CS和HAD活性较低；训练增加两组CS活性，HAD活性仅在T2D组增加；质量特异性呼吸随训练增加，而线粒体特异性呼吸降低；线粒体特异性和呼吸特异性H₂O₂释放均随训练降低。

讨论部分总结：研究发现T2D患者胰岛素敏感性和脂肪氧化能力较低，但耐力训练可改善这些指标，且线粒体呼吸能力本身并未受损。训练后线粒体特异性呼吸和H₂O₂释放降低，提示线粒体效率或健康状态改善。研究人员强调，采用等血糖钳夹而非传统正血糖钳夹可能是葡萄糖代谢灵活性未显示组间差异的关键原因，而PFO可能比钳夹RER更能反映T2D的代谢灵活性。研究局限性包括T2D组V?O₂peak较低、药物使用差异以及CS活性作为线粒体含量替代指标的局限性。

结论部分翻译：总之，研究结果表明，2型糖尿病与脂肪氧化代谢灵活性降低相关，而非葡萄糖代谢灵活性。T2D患者的线粒体呼吸能力本身并未受损。然而，研究人员首次报道了训练诱导的T2D患者线粒体特异性呼吸降低，并伴随相对于柠檬酸合酶活性和线粒体呼吸的H₂O₂释放减少，这些共同表明训练后线粒体效率或健康得到改善。未来研究应仔细匹配组间V?O₂peak。