《Maturitas》：Exploring associations between testosterone and cardiovascular disease in females: A systematic review
编辑推荐：
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是全球首要死因，1990年至2023年间占全球死亡人数的三分之一。心血管生理学和风险中的性别差异日益受到认识，但对其理解仍不充分，男性在冠状动脉疾病（coronary heart disease
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是全球首要死因，1990年至2023年间占全球死亡人数的三分之一。心血管生理学和风险中的性别差异日益受到认识，但对其理解仍不充分，男性在冠状动脉疾病（coronary heart disease，CHD）、心力衰竭（heart failure，HF）和心房颤动（atrial fibrillation，AF）的发生率上高于绝经前女性。这种相对保护作用在绝经后减弱，此时CVD发病率上升并可能达到或超过男性水平。因此，内源性性激素对于理解女性CVD风险至关重要，尽管大多数研究关注的是雌激素缺乏。睾酮是主要的雄激素，在女性中支持生殖功能并作为雌激素的前体。在循环中，睾酮与性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）结合（被视为无生物活性）、游离或与白蛋白弱结合（两者均被视为具有生物可利用性）。尽管睾酮随年龄增长而下降，但在绝经期保持相对稳定。绝经后睾酮/雌激素比值升高与CVD风险增加同时发生，提示睾酮可能是潜在影响因素。然而，证据相互矛盾，研究报告了与CVD发病率、死亡率、主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）、心肌梗死（myocardial infarction，MI）和HF的正相关、负相关或无关联。本综述旨在系统整合内源性睾酮与女性显性CVD关联的观察性证据，并评估睾酮定量方法、对更年期激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）和雌激素状态的控制、结局定义及分析方法学的一致性。
一、研究背景与目的
心血管疾病（CVD）是全球范围内导致死亡的首要原因，1990年至2023年间占全球死亡人数的三分之一。心血管生理学和风险方面存在显著的性别差异，男性在冠状动脉疾病（CHD）、心力衰竭（HF）和心房颤动（AF）的发生率上均高于绝经前女性。然而，这种相对保护作用在绝经后减弱，女性CVD发病率上升并可能达到或超过男性水平。内源性性激素因此成为理解女性CVD风险的核心因素，但既往研究多聚焦于雌激素缺乏，对雄激素尤其是睾酮的作用关注不足。睾酮是女性体内主要的雄激素，支持生殖功能并作为雌激素合成的前体。绝经后睾酮/雌激素比值升高与CVD风险增加同步出现，提示睾酮可能是潜在的风险贡献因素。然而，现有观察性研究的证据相互矛盾，有研究报告正相关、负相关或无关联。此外，不同研究在睾酮定量方法、对更年期激素治疗（MHT）和雌激素状态的控制、结局定义以及统计分析方法上存在显著异质性，导致难以得出统一结论。为此，研究人员开展此项系统评价，旨在系统整合内源性睾酮与女性显性CVD关联的观察性证据，并评估各研究在方法学上的一致性，以明确睾酮在女性CVD风险中的潜在作用。
二、研究设计与方法
该综述已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO；CRD42024473736）注册，并遵循PRISMA 2020指南。研究人员于2024年9月检索了MEDLINE complete、EMBASE和CINAHL complete数据库，检索概念包括雄激素、CVD结局、CVD危险因素及女性人类，并于2025年9月进行了更新检索。纳入标准为2000年后发表的同行评审英文原创研究，研究对象为非妊娠成年女性，探讨内源性血浆睾酮浓度与偶发CVD的关联。排除标准包括除多囊卵巢综合征外的内分泌疾病（如库欣病、特纳综合征、先天性肾上腺增生、甲状腺疾病和21-羟化酶缺乏症）。共检索到41,896篇文章，去除重复后31,609篇进入标题和摘要筛选，最终445篇全文评估，417篇被排除，28篇研究纳入最终综述。研究人员使用QUALSYST工具进行偏倚风险评估，21项研究（75%）为低偏倚风险，7项（25%）为中等偏倚风险，无高偏倚风险研究。由于暴露定量方法、疾病定义和统计方法的预期异质性，预设采用叙述性综合而非meta分析。
三、研究结果
3.1 睾酮与心血管死亡率的关联
六项研究探讨了总血浆睾酮与心血管死亡率的关联。五项纵向研究报告总睾酮与CV死亡率无关联，随访时间3至13.8年不等。一项来自丹麦的研究报告，免疫法测量的睾酮浓度处于最高10%的女性，其CV死亡风险增加25%至36%（90-94百分位：HR 1.25，95% CI 1.06–1.49；95-100百分位：HR 1.36，95% CI 1.18–1.58）。值得注意的是，使用英国生物库的最大规模研究（n=93,314）显示，在从未使用更年期激素治疗（MHT）的绝经后女性中，免疫法测量的总睾酮每增加一个标准差，CV死亡风险增加24%，但该关联在合并MHT使用者和未使用者时消失，强调了按外源性激素使用分层或控制的重要性。四项研究探讨了计算的非结合睾酮指标与CV死亡率的关联，其中三项报告无关联，一项来自英国生物库的研究报告在从未使用MHT的女性中，S?derg?rd方程计算的游离睾酮与CV死亡风险增加存在临界显著关联（HR 1.03，95% CI 1.00–1.44）。
3.2 睾酮与心血管发病率的关联
六项研究探讨了总血浆睾酮与CVD发病率的关联，均使用复合CVD结局，但疾病定义各异。两项大型纵向研究报告在合并（n=2,129）或绝经后（n=2,578）队列中无关联，随访时间分别为10.9和11.4年。一项大型横断面研究（n=2,560）和一项小型研究（n=72）也报告无关联。一项纵向研究报告，RIA法测量的总睾酮每增加一个标准差，CVD风险增加14%（HR 1.14，95% CI 1.01–1.29；n=2,834绝经后女性）。相反，Luo等人报告了"U"形关联，LC/MS法测量的睾酮浓度处于第50-75百分位（Q3）者，其CVD发病率风险较Q1降低34%，但Q1与Q4之间无风险差异。五项研究探讨了计算游离睾酮或游离雄激素指数（FAI）与CVD发病率的关联，均报告无关联。
3.3 睾酮与主要不良心脏事件的关联
五项研究探讨了总血浆睾酮与主要不良心脏事件（MACE）的关联。一项大型纵向研究报告，在初始为绝经前女性中，LC/MS法测量的总睾酮与MACE无关联（HR 1.13，95% CI 0.67–1.91；n=5,889，随访22年）。相反，Islam等人报告睾酮的保护效应，年龄>70岁的绝经后女性中，睾酮浓度最高四分位数者较最低四分位数者MACE风险降低36%（HR 0.64，95% CI 0.41–0.99；n=5,535，随访约4年）。队列年龄差异可能部分解释这些不同发现。两项较小队列研究和一项横断面研究报告免疫法测量的睾酮与MACE无关联。三项纵向研究探讨了计算游离睾酮或FAI与MACE的关联，一项报告围绝经期女性中计算游离睾酮与预测MACE风险呈正相关（β=0.08，p=0.04），另两项报告FAI与MACE无关联。
3.4 睾酮与冠状动脉疾病的关联
八项研究探讨了总血浆睾酮浓度与CHD的关联。三项纵向研究报告总睾酮对偶发CHD的有害效应，分别在绝经后（OR 1.72，95% CI 1.15–2.57，n=639；OR 1.2，95% CI 1.03–1.4，n=2,834）或合并（95-100百分位HR 1.68，95% CI 1.34–2.10，n=4,716）队列中，随访时间分别为12.3、12.1或19年。Benn等人仅在总睾酮浓度的最高95-100百分位观察到较高的HR。相反，三项大型纵向研究报告总睾酮与CHD无关联。一项病例对照研究报告较高总睾酮与CHD风险增加相关（OR 6.76，95% CI 2.39–19.17），一项横断面研究报告总睾酮对CHD风险的有害效应。五项研究探讨了非结合睾酮指标与CHD的关联，两项直接测量生物可利用睾酮的研究中，Laughlin等人报告"U"形关联，最低和最高20%的生物可利用睾酮浓度分别使CHD风险增加93%和84%；Patel等人报告平衡透析法测量的游离睾酮与CHD无关联。三项研究报告计算FAI或游离睾酮与CHD无关联，但Zhao等人报告在非MHT使用者中，计算游离睾酮增加与CHD风险降低29%相关（HR 0.71，95% CI 0.54–0.93）。
3.5 睾酮与心肌梗死的关联
三项研究探讨了总血浆睾酮浓度与MI的关联。使用英国生物库的Harris等人报告，绝经后女性中免疫法测量的总睾酮处于最高25%者，其MI风险较最低25%降低10%（HR 0.90，95% CI 0.83–0.97；n=264,282，随访12.5年），但该关联在合并或仅绝经前女性中未维持。两项研究报告LC/MS或ECLIA法测量的总睾酮与MI无关联。使用计算FAI时，Harris等人报告绝经前女性中FAI升高使MI风险增加37%（HR 1.37，95% CI 1.11–1.68），而绝经后女性中MI风险降低12%（HR 0.88，95% CI 0.86–0.99），提示FAI对MI风险的影响因绝经状态而异。Tuorila等人报告FAI与MI无关联。
3.6 睾酮与心力衰竭、卒中和心房颤动的关联
三项纵向研究探讨了免疫法测量的总睾酮与HF的关联，均报告在大型绝经后或合并队列中总睾酮与偶发HF无关联，随访时间12至19年不等。Lim等人报告绝经后女性中FAI最高四分位数者HF风险降低17%（HR 0.83，95% CI 0.73–0.95），但总睾酮数据未报告。六项研究探讨了总睾酮与卒中的关联，均报告无关联。三项研究探讨了总睾酮与AF的关联，均报告无关联。
四、讨论与结论
本系统评价纳入28项观察性研究，综合证据显示，内源性睾酮与女性CVD结局的关联总体较弱且不一致。在CVD死亡率方面，大多数研究报告无关联，但两项研究提示高浓度睾酮可能增加风险，尤其在从未使用MHT的绝经后女性中。在CHD方面，部分研究报告总睾酮的有害效应，但结果受测量方法和队列特征影响。在MI方面，绝经状态可能修饰睾酮与MI风险的关联方向。在MACE、HF、卒中和AF方面，多数研究报告无关联。值得注意的是，计算的非结合睾酮指标（游离睾酮或FAI）与CVD结局的关联总体弱于总睾酮，且部分研究提示在非MHT使用者中可能存在保护效应。证据的高度异质性排除了meta分析的可能性。关键方法学缺陷包括对雌激素和绝经状态的控制不足、睾酮测量方法不一致（免疫法与LC/MS法）、结局定义差异以及统计分析方法的多样性。研究人员强调，解决这些方法学缺陷对于明确雄激素在女性CVD风险中的作用至关重要，未来研究应标准化睾酮测量方法、充分控制MHT使用和雌激素状态，并采用统一的结局定义和分析策略。
