多发性硬化遗传学的临床意义：从易感性到疾病严重程度及进展

《The Lancet Neurology》：The clinical relevance of multiple sclerosis genetics: from susceptibility to disease severity and progression

　　

摘要

大规模全基因组关联研究已鉴定出数百个多发性硬化症风险位点，其中大多数涉及免疫通路，从而确立多发性硬化症是一种高度多基因、免疫介导的疾病。这些发现有助于解释为何免疫调节疗法能够抑制复发和新病灶形成。然而，易感性遗传学并不能充分解释残疾积累、病程差异或治疗反应。来自罕见变异研究、疾病严重程度和残疾进展的遗传学研究、表观遗传学分析、基因-环境研究以及爱泼斯坦-巴尔病毒研究的证据正在将这一遗传框架从易感性扩展到疾病表型表达。尽管如此，这些研究的直接临床相关性仍受到个体水平预测价值有限、疾病严重程度和残疾进展遗传决定因素研究统计效力不足、将变异与功能联系起来调控机制复杂以及跨人群推广性受限等因素的制约。目前，多发性硬化症遗传学在解读机制、优先确定治疗靶点、支持因果推断、指导生物标志物发现以及富集研究队列方面最为有用。未来的临床价值可能取决于将遗传架构与纵向临床、影像学、生物标志物和多组学数据相结合，以识别预防或治疗最可能成功的场景。

引言

多发性硬化症仍然是一种具有挑战性的慢性神经系统疾病，其特点是临床病程异质且往往难以预测。当前的免疫调节疗法能有效减少复发和新病灶形成，但对早期不可逆的神经轴损伤作用甚微，对长期残疾进展也仅有有限的效果。¹因此，残疾可在没有明显炎症活动的情况下独立积累，凸显了炎症控制与神经保护之间持续存在的差距。

结合转录组、表观基因组和其他分子数据的遗传学研究，正日益阐明多发性硬化症的生物学复杂性，使该领域从识别遗传风险变异向理解基因和通路如何参与疾病机制转变。同时，多发性硬化症遗传学正在超越其对疾病易感性的传统关注，扩展到涵盖严重程度和残疾进展的遗传影响。这些进展正在产生新的生物学见解，并阐明遗传学在多大程度上能够反过来为多发性硬化症的临床决策提供依据。因此，评估多发性硬化症遗传学的临床相关性十分及时。

在本综述中，我们从临床视角审视多发性硬化症遗传学，探讨遗传研究能为——又暂不能为——多发性硬化症的理解和管理做出哪些贡献。具体而言，我们考察了多发性硬化症易感性、疾病严重程度和残疾进展的遗传学证据，并考虑如何将这些发现与表观遗传学、环境、影像学、生物标志物和临床数据相结合。首先，我们总结常见变异、罕见变异和功能研究中的已知和新兴证据。其次，我们讨论遗传学和表观遗传学发现如何为疾病进程、风险分层和临床决策提供信息。最后，我们强调转化的机遇和局限，包括治疗靶点优先确定、药物基因组学、生物标志物发现、试验设计和预防。

章节摘要

易感性的多基因架构

全基因组关联研究（GWAS）目前将多发性硬化症定义为一种高度多基因疾病，包含233个独立遗传风险关联。这些风险变异在普通人群中常见，且各自效应量有限。2, 3 人类白细胞抗原（HLA）区域包含32个与多发性硬化症相关的遗传变异，其中HLA-DRB1*15:01是主要的风险等位基因，在欧洲人群中赋予约三倍的易感性增加。

遗传学研究中疾病严重程度和残疾进展的定义

疾病严重程度和残疾进展是相关但不同的概念。疾病严重程度通常使用基于扩展残疾状态量表（EDSS）的严重程度指标进行评估，该指标将残疾与病程相结合，而残疾进展则指随时间推移残疾恶化的过程，通常以距残疾里程碑的时间来衡量。两种方法都能提供残疾积累的实用但不完美的度量。对这些特征的遗传学研究

疾病进程的中表观遗传修饰因素

除遗传变异外，表观遗传标志物，如DNA甲基化，可捕获动态调控状态，并为风险如何转化为疾病发作和进展提供见解。人们对这些机制的兴趣日益增长，部分原因是遗传变异本身提供的信息极少或无法解释病程的异质性，促使研究者探索整合遗传背景与年龄、环境暴露和疾病状态的过程。

全表观基因组

遗传风险与环境暴露之间的相互作用

流行病学研究长期以来已指出环境暴露与多发性硬化症风险相关，包括爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染、维生素D水平、青春期肥胖和吸烟。37, 38 一个主要挑战在于区分因果性、可能可干预的风险因素与由混杂因素或反向因果驱动的关联。孟德尔随机化越来越多地被用来解决这一不确定性，以加强因果推断。

人群风险预测中的多基因风险评分

一个关键的临床问题是遗传信息能否改善风险分层、进展预测和临床决策。常见的GWAS鉴定变异解释了多发性硬化症整体遗传度约19%，8 当与精细定位和功能证据整合时上升至约50%。⁶²剩余的遗传度可能反映了罕见变异、结构变异、加性效应捕获不完整以及基因-环境

治疗靶点鉴定与药物再利用

人类遗传学研究可能通过加强因果推断和阐明通路在不同疾病情境下的相关性，为多发性硬化症的治疗靶点选择提供依据（表2）。然而，GWAS直接指导治疗开发的例子很少，这主要是因为大多数易感性位点通过调控机制而非蛋白编码变异发挥作用。TYK2抑制是一个罕见的例外：一个与多发性硬化症相关的常见错义变异在多个

结论与未来方向

遗传学研究已显著推进了对多发性硬化症生物学的理解，但其临床意义在疾病的不同方面仍存在差异。易感性遗传学已确立多发性硬化症是一种高度多基因、免疫介导的疾病，而残疾积累、治疗反应和中枢神经系统脆弱性的遗传决定因素仍然定义不清。因此，一个关键挑战在于阐明免疫驱动的易感性

检索策略与选择标准

本综述的参考文献通过检索PubMed中2020年1月1日至2026年4月1日期间发表的文章获得，使用"multiple sclerosis"（多发性硬化症）、"genetics"（遗传学）、"GWAS"（全基因组关联研究）、"genomics"（基因组学）、"polygenic risk score"（多基因风险评分）、"rare variants"（罕见变异）、"epigenetics"（表观遗传学）、"severity"（严重程度）、"disease progression"（疾病进展）、"biomarker"（生物标志物）、"prediction"（预测）、"risk stratification"（风险分层）、"clinical application"（临床应用）、"diagnosis"（诊断）、"prognosis"（预后）、"treatment response"（治疗反应）、"drug development"（药物开发）、"Mendelian randomisation"（孟德尔随机化）、"environmental"（环境）等术语的组合。

利益声明

我们声明不存在利益冲突。

致谢

本研究得到OAK基金会（编号OCAY-15–520）的支持，该基金会未参与本综述的撰写。

Lise Torp Jensen｜Ralf Gold｜Gil McVean｜Kathrine E Attfield｜Lars Fugger

丹麦奥胡斯大学医院奥胡斯大学临床医学院，奥胡斯，丹麦