《Lung Cancer》：Lung cancer associated with cystic airspaces (LCCA): A comprehensive literature review undertaken as part of the British thoracic oncology group (BTOG) work programme
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与囊性含气腔相关的肺癌（LCCA）是一种日益被认识但尚未充分明确特征的非小细胞肺癌（NSCLC）表现型，约占病例总数的1%–4%。尽管薄层计算机断层扫描（CT）和肺癌筛查的广泛应用提高了对该疾病的认识，LCCA仍未被纳入国际主要指南和分类体系中，包括英国
与囊性含气腔相关的肺癌（LCCA）是一种日益被认识但尚未充分明确特征的非小细胞肺癌（NSCLC）表现型，约占病例总数的1%–4%。尽管薄层计算机断层扫描（CT）和肺癌筛查的广泛应用提高了对该疾病的认识，LCCA仍未被纳入国际主要指南和分类体系中，包括英国国家健康与临床优化研究所（NICE）、国际肺癌研究协会（IASLC）以及世界卫生组织（WHO）的相关指南和分类。本叙述性综述综合现有证据，旨在将LCCA定义为一种独立的临床-放射学实体，并为未来指南制定提供依据。LCCA表现具有异质性，可表现为薄壁或厚壁囊肿、单房或多房形态，以及不同程度实性成分，常被误认为良性囊肿、肺大疱或肺气肿。这种模糊性导致诊断延误；在NELSON筛查试验中，LCCA占漏诊或延迟诊断病例的22.7%。多种放射学分类系统，尤其是Mascalchi分类，有助于描述和风险分层。常规分期存在困难，因为仅测量实性成分可能低估真实肿瘤范围，而氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）具有较高的假阴性率。组织取样同样因诊断阳性率低和假阴性结果而复杂化，凸显了多学科团队（MDT）讨论的重要性。自然病程表现为从薄壁囊肿逐步进展为壁增厚、壁结节形成和浸润性疾病，预后主要由分期决定，但壁结节和实性成分增加提示复发风险升高。治疗策略总体与实性肺肿瘤相似；当前指南主张根治性治疗应针对整个囊性病灶而非仅实性成分，晚期或多灶性疾病适用全身抗肿瘤治疗。当前多数实践经验源自部分实性肿瘤的外推；为优化患者预后，亟需在规范性前瞻性注册数据支持下，就术语、分类和分期达成共识。
**论文解读文章：**
**一、研究背景与问题**
囊性含气腔相关肺癌（LCCA）是一种日益被认识的非小细胞肺癌（NSCLC）特殊表现型，约占肺癌总数的1%–4%。尽管薄层计算机断层扫描（CT）和肺癌筛查项目提高了临床对该疾病的认识，LCCA仍未被纳入国际主要指南和分类体系，包括英国国家健康与临床优化研究所（NICE）肺癌指南、国际肺癌研究协会（IASLC）TNM分期手册（含第9版）以及世界卫生组织（WHO）胸部肿瘤分类。这种缺乏正式认可的状况给临床医生带来不确定性，在LCCA的诊断、分期和管理方面产生了一系列特有挑战。肿瘤可能被误认为单纯囊肿、先天性异常或吸烟相关肺实质疾病；反之，良性囊性病变也可能被误认为恶性。在NELSON肺癌筛查试验中，LCCA占漏诊或延迟诊断肺癌病例的22.7%。此外，LCCA的囊性形态可能导致肿瘤尺寸被低估，并降低FDG-PET的敏感性。术前组织活检可能因邻近含气腔成分而无法实施，且操作并发症和假阴性取样风险较高。目前关于LCCA的治疗考虑和病理特征的文献有限，早期证据提示LCCA预后较差、生存期较短，但尚不清楚这是否反映诊断延误和治疗困难，抑或肿瘤病理生理学的真实差异。本综述旨在综合现有证据，更好地定义LCCA这一独立的临床-病理学实体，为未来指南制定提供依据。
**二、研究内容与主要技术方法**
研究人员开展了一项叙述性文献综述，采用系统性检索策略综合现有文献。检索词由两位研究者通过迭代过程协作定义，基于Fleischner定义，涵盖肺癌术语、囊性形态和放射学描述三个核心领域，纳入医学主题词表（MeSH）受控词汇和自由文本关键词。于2025年10月23日对PubMed/MEDLINE和Cochrane图书馆自2000年以来的文献进行结构化检索，采用布尔运算符组合三个领域，随后对关键文献参考文献进行递归雪球抽样，并使用PubMed进行前向引文检索。此外咨询了胸肿瘤学、放射学和病理学领域专家，以识别额外的重要研究。研究纳入经组织学或细胞学确诊为肺癌且在影像上表现为囊性含气腔、空洞或含气病变的成人患者（≥18岁），接受多种研究设计（原始研究、含≥3例的病例系列、回顾性和前瞻性研究、临床试验及罕见或具有教学意义的个案报告）。排除非肺部原发肿瘤的转移性病变、无恶变证据的良性囊性病变、无囊性成分的实性/部分实性/纯磨玻璃病变、数据不足以区分囊性病变类型的研究，以及无原始数据的会议摘要、社论、信件和评论。研究筛选遵循改良PRISMA 2020框架，由两位研究者独立筛选标题和摘要，随后由放射科医生、呼吸内科医生、组织病理学家、肿瘤科医生和外科医生组成的专家组进行全文审查。数据提取和综合由各专业亚组根据专长分工完成。本综述于2025年10月23日完成系统检索，共识别并纳入符合标准的文献进行综合分析，纳入文献数量及筛选流程见图1。需要说明的是，本综述样本来源为已发表的文献研究，未包含独立的前瞻性临床队列，所引用数据均源自已发表研究中的患者群体。
**三、研究结果**
**3.1 流行病学**
LCCA约占CT筛查队列和手术系列中肺癌的1%–4%，但报告患病率因研究人群、影像方案和囊性含气腔定义而有所差异。筛查和观察性队列报告的患病率较低，可能反映早期病变识别不足；手术系列报告的患病率略高，可能因选择偏倚。汇总分析显示加权平均年龄为61.8岁（范围30–87岁），男性略多见，LCCA患者中当前或既往吸烟者比例较高，且与肺气肿和肺大疱性疾病密切相关。组织学上以腺癌为主要亚型，驱动基因改变以EGFR（37.7%）和KRAS（17.2%）最为常见，但尚无足够证据确立LCCA独特的分子特征。
**3.2 病因学**
LCCA应被视为肿瘤-含气腔相互作用的放射学表现，而非独立的病理或分子亚型。已提出的机制包括：肿瘤在预先存在的含气腔（如肺大疱、泡或囊肿）旁或内部发展，恶性细胞浸润含气腔壁并沿其增生；瓣膜机制或空气潴留效应导致局灶性含气腔扩张；鳞屑样生长沿正常或扩大的肺泡结构进行，使含气腔在放射学上更明显，随时间进展为浸润性生长模式。肿瘤坏死继发的空洞形成在生物学和放射学上与经典LCCA不同，应予以区分。
**3.3 自然病程与生存**
LCCA的自然病程以连续影像上阶梯式形态演变为特征：病变通常始于薄壁囊性含气腔，随后壁进行性增厚，出现磨玻璃或部分实性壁成分，最终出现一个或多个壁结节并增大。这种进展平行于腺癌从磨玻璃到部分实性再到实性病变的连续发展过程。然而，囊性支架可能掩盖肿瘤生长，因为整体病变直径可保持稳定而壁厚或实性成分比例增加。因此，仅基于尺寸的生长标准可能低估进展。影像-病理相关性研究一致表明，浸润性与实性成分（包括壁结节和壁不规则）的发生和生长最为相关。LCCA的总体生存反映肿瘤分期，囊性形态是预后修饰因素而非独立决定因素。
**3.4 预后与预测因素**
肿瘤分期是LCCA最主要的预后因素，病理性分期匹配后生存结局与其他NSCLC亚型大体相当。诊断挑战和延迟识别可延长诊疗路径并导致较差结局，但并非反映内在侵袭性肿瘤生物学。形态学与复发风险相关：具有壁结节或实性成分增加的病变与更高的复发风险相关（倾向评分匹配分析中，薄壁囊性病变3年无复发生存约95%–100%，壁结节病变约75%–80%）。目前证据有限，不足以支持囊性形态独立预测全身治疗反应。
**3.5 诊断影像学、分类与分期**
放射学上，LCCA定义为CT上存在囊性含气腔并伴有壁、囊周或囊内软组织成分。常见恶性特征包括形态不均匀、结节成分、壁增厚和不规则边缘。Mascalchi分类将LCCA分为四型：I型为外生性壁结节；II型为内生性囊内结节（最罕见）；III型为非对称或环形壁增厚、无离散结节（最常见）；IV型为多房囊性含气腔伴结节。Fintelmann等人扩展了该分类，纳入薄壁囊肿（最大厚度1毫米）和磨玻璃结节的独立评估。分期方面，目前实践从部分实性病变外推，基于实性成分最大径分期，但手术切除标本显示囊壁中也可能存在肿瘤细胞，因此仅关注实性成分可能导致放射学分期低估。当前最佳实践包括报告囊性成分尺寸并基于最大实性成分进行正式分期，同时记录壁厚和囊肿-肿瘤比（CTR）。FDG-PET在实性成分超过8–10毫米分辨率阈值时有评估价值，但囊性成分无摄取导致高假阴性率；FDG摄取与壁厚和浸润性成分相关，阴性PET不能排除恶性。
**3.6 组织诊断**
LCCA的组织诊断颇具挑战性，支气管镜活检敏感性仅约33%。囊性区域与气道直接相通时病变破裂和气胸风险高；血管丰富肿瘤有出血和空气栓塞风险。反应性非恶性组织的存在可导致假阴性，建议采用切线活检方法针对囊壁或实性成分。CT引导下经胸穿刺活检（细针抽吸和芯针活检）已被证实安全准确：Zhuang等人报告的102例CT引导细针抽吸敏感性96.3%、特异性98.0%，并发症包括气胸（8.8%）、肺泡出血（13.7%）和咯血（1%）；Ragheb等人的202例CT引导针吸活检中67%确诊为恶性（敏感性93%、特异性100%），31%发生气胸，8%需置入胸管。一项病例对照研究显示LCCA患者（n=90）与非囊性非空洞病变（n=180）的并发症频率、非诊断结果和总体诊断性能无显著差异。
**3.7 治疗选择——外科**
目前缺乏专门针对LCCA手术治疗的随机试验或直接头对头比较研究。两项针对I期（<2厘米）外周NSCLC的随机对照试验表明，亚肺叶切除在总生存和无复发生存方面非劣于肺叶切除，但亚肺叶组局部区域复发率显著较高，可能与实质切缘不足和/或淋巴结分期不准确有关。一项275例I期NSCLC手术患者的研究中，尽管肺叶切除与肺段切除比例相似，LCCA复发率（41.7%）高于实性肿瘤（9.9%），但可能反映异时性多灶性疾病而非真正复发。一项65例LCCA肺叶切除患者的研究中，最大囊壁厚度是总生存的重要预后因素。建议在首次出现实性成分且切缘>1厘米时优先选择肺段切除，较大囊性病变（>2厘米）或实性成分较大者应行肺叶切除，所有病例均应进行系统性淋巴结分期。
**3.8 治疗选择——放疗及其他**
根治性放疗（RT）包括立体定向体部消融放疗（SABR）是早期和局部晚期肺癌的重要治愈性手段。LCCA在放疗计划和实施中面临独特挑战：低肺密度导致电子射程增加，可能影响靶区覆盖；靶区勾画因囊性和磨玻璃区域的存在以及分子影像价值有限而更困难；放疗期间解剖结构变化（如囊腔形态改变或塌陷）可能需要重新计划。全身治疗在晚期疾病中发挥重要作用，化疗疗效在LCCA中无差异证据。程序性死亡配体1（PD-L1）在LCCA中似乎过表达，免疫检查点抑制剂可能提供更好临床结局；而针对表皮生长因子受体的靶向治疗在LCCA中生存获益可能较差。射频消融因肿瘤囊性本质不适合LCCA。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，LCCA的诊断和治疗存在大量证据缺口，多数实践是从其他肿瘤病因（如部分实性恶性肿瘤）外推而来。术语不一致增加了文献综合的复杂性，多个描述词（包括"囊性肺癌""囊周肺腺癌""与囊性含气腔相关的肺癌"和"含气透亮区肺癌"）的使用反映了对这类病变放射学和病理学定义的广泛分歧。研究人员强调，将LCCA视为一种独特的临床-放射学表现型，并在分期、分类和管理方面达成共识，对于优化患者预后和指导未来指南制定至关重要。研究结论指出，LCCA是肺癌谱系中一个独特且未被充分认识的实体，以异质性放射学表现和显著的诊断及管理挑战为特征。病变可表现为薄壁或厚壁囊肿，单房或多房，伴或不伴实性成分，常难以与良性病变或肺气肿等并存肺病鉴别，导致诊断延迟或漏诊。诊断路径因影像敏感性和组织取样的局限性（包括假阴性结果）而复杂化。当前分期方法从部分实性和亚实性肿瘤外推，若仅测量实性成分进行T分期可能低估肿瘤范围，导致治疗后审查时升期。尽管存在这些挑战，治疗策略与常规实性肺肿瘤大致一致，包括手术切除、根治性放疗或SABR治疗早期疾病，晚期或多灶性病例适用全身抗肿瘤治疗。需要强调的是，将LCCA确立为独特实体并改进分期、分类和管理共识，是优化临床结局和制定未来指南的关键前提。
