神经内分泌诊疗一体化

《Magnetic Resonance Imaging Clinics of North America》：Neuroendocrine Theranostics

　　

章节摘要

要点

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  NETTER-1 三期临床试验针对晚期、生长抑素受体（SSTR）阳性的中消化道神经内分泌肿瘤（NETs）患者，结果显示，接受 Lu177-DOTATATE 联合奥曲肽治疗的患者与接受高剂量奥曲肽治疗的患者相比，无进展生存期有所改善。
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  Lu177-DOTATATE 可被表达 SSTR 的细胞内吞，通过 β 粒子发射产生局部辐射，导致细胞损伤和凋亡。
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  神经内分泌肿瘤（NENs）是一类异质性较强的疾病，必须证实存在 SSTR 表达

神经内分泌肿瘤治疗概述

神经内分泌肿瘤（NENs）的治疗因患者个体差异而存在很大不同，具体因素包括肿瘤的侵袭性和初始分期时的疾病范围。对于小型、无转移的肿瘤，可通过手术切除治疗；然而，NENs 在诊断时往往已发生转移，因此许多患者需要接受全身系统性治疗。

大多数分化良好的神经内分泌肿瘤（NETs）高表达生长抑素受体，因此生长抑素类似物是首选治疗

肽受体放射性核素治疗

PRRT 将靶向生长抑素的肽段与通过粒子发射衰减的放射性同位素相结合，包括 α 粒子或 β? 粒子，向肿瘤递送靶向辐射，同时相对减少了对非靶组织的辐射损伤（表 1）。

目前，美国唯一获 FDA 批准的 PRRT 放射性药物是 Lu177-DOTATATE，于 2018 年获 FDA 批准用于成人患者，2024 年获批准用于 12 岁及以上的儿科患者。³ Lu177-DOTATATE 已被证明是

NETTER-1 试验

NETTER-1 试验是一项三期临床试验，比较了 Lu177-DOTATATE 联合长效奥曲肽与高剂量长效奥曲肽，用于治疗 SSTR 阳性、晚期、不可手术、分化良好的中消化道 NETs 患者，其 Ki-67 指数为 ≤20%。

2017 年的主要分析结果显示，20 个月时无进展生存期显著改善，Lu177-DOTATATE 组的估计无进展生存率为 65.2%，而对照组为 10.8%，并且

肽受体放射性核素治疗的作用机制

PRRT 利用许多 NETs 上高表达的生长抑素受体，将靶向放射性药物递送至肿瘤细胞。PRRT 放射性药物（如 Lu177-DOTATATE）包含放射性核素、设计用于结合生长抑素受体的肽段以及连接这两个组分的螯合剂。

诊断性成像放射性药物使用的放射性核素具有适用于成像的衰变机制产生的发射，如 Ga68 的正电子发射和 In111 的 γ 射线发射，而 PRRT

药物安全性与毒性

多项研究，包括 NETTER-1，均表明 Lu177-DOTATATE 总体安全且耐受性良好。最常见的不良事件是恶心，主要归因于用于肾脏保护的氨基酸输注。59% 的 NETTER-1 患者出现恶心，大多数病例在输注完成后缓解。⁴ NETTER-1 中观察到的其他不良事件还包括疲劳/乏力、腹痛和腹泻。

血液学方面

Lu177

Lu177 是一种 β 粒子发射型放射性同位素，半衰期为 6.65 天。Lu177 是一种相对短程的 β 粒子发射体，平均穿透范围约为 0.67 mm，最大组织穿透范围约为 2.2 mm。⁷

除 β 粒子发射外，Lu177 还发射能量约为 113 keV 和 208 keV 的 γ 射线，可用于治疗后的平面成像或 SPECT/CT 成像 7（图 2）。

标准方案

基于 NETTER-1 试验，Lu177-DOTATATE 治疗方案共 4 次剂量，每次 7.4 GBq（200 mCi），经静脉给药，间隔约 8 周一次。氨基酸输注在 Lu177-DOTATATE 给药前开始，并在放射性药物输注期间及输注后继续，以保护肾脏。可预防性给予昂丹司琼或其他止吐药以防止恶心和呕吐。

应监测患者的血液学参数以及肾脏和肝脏功能

剂量测定

虽然 NETTER-1 试验使用的是标准 7.4 GBq（200 mCi）剂量，但患者特异性剂量测定是一个研究领域，旨在提供最大的治疗获益同时减轻毒性。不同患者之间的生物有效剂量范围差异较大，不同患者可能能够耐受更高或更低的给药活度，同时仍保持器官风险区域的吸收剂量在安全范围内。

治疗后来自

NETTER-2 试验

NETTER-1 试验评估了 Lu177-DOTATATE 在 Ki-67 指数 ≤20% 的分化良好的中消化道 NETs 中的使用，而较高等级的肿瘤在 PET 上也可能表现出生长抑素受体阳性。因此，NETTER-2 试验评估了 Lu177-DOTATATE 在新诊断、晚期、分化良好的 GEP-NETs 患者中的疗效，包括较高等级的 2 级肿瘤（Ki-67 10%–20%）和 3 级肿瘤（Ki-67 >20%–55%）。¹⁵

治疗前要求靶病灶的生长抑素受体阳性

NETTER-P 试验

2024 年，FDA 批准 Lu177-DOTATATE 用于治疗 12 岁及以上 SSTR 阳性 GEP-NETs 的儿科患者。这是在 NETTER-P 研究中评估了 Lu177-DOTATATE 在青少年患者中的疗效之后作出的决定，研究对象为晚期、SSTR 阳性、分化良好的 GEP-NETs 患者，以及部分其他 SSTR 表达的 NENs。¹⁶

转移性/不可手术的副神经节瘤和嗜铬细胞瘤

虽然 Lu177-DOTATATE 目前获 FDA 批准用于治疗 SSTR 阳性的胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤，但其在转移性或不可手术的副神经节瘤和嗜铬细胞瘤治疗中也已显示出疗效和安全性。^17,18

许多嗜铬细胞瘤和副神经节瘤在 SSTR PET 上表现为高摄取（图 3），在考虑使用 Lu177-DOTATATE 治疗前应予以确认。

镥-90（Y90）

镥-90（Y90）是另一种用于肿瘤治疗的放射性同位素，同样通过 β 粒子发射衰变。Y90 的半衰期约为 2.7 天，平均 β 粒子能量约为 935 keV，平均组织射程约为 3.9 mm。Y90 β 粒子的较长射程可能对较大的肿瘤理论上具有优势。

与 Lu177 不同，Y90 不发射适合常规治疗后 γ 相机成像的 γ 光子。轫致辐射光子

再治疗（RETREAT）

RETREAT 是一项正在进行的二期临床试验，比较接受过 Lu177-DOTATATE 治疗后又出现疾病进展的患者，接受 Lu177-DOTATATE 再治疗与接受其他全身性治疗的差异。该试验预计将于 2029 年完成（ClinicalTrials.gov NCT05773274）。

拮抗剂

与治疗中和成像中使用的标准 SSTR 激动剂不同，SSTR 拮抗剂不会被内吞。尽管如此，SSTR 拮抗剂已被证明具有更高的肿瘤摄取，更高的

总结

许多 NENs 高表达生长抑素受体，尤其是分化良好的胃肠道胰腺 NETs，靶向 SSTR 的肽受体放射性核素治疗已被证明是一种有效的治疗方式。

Lu177-DOTATATE 获 FDA 批准用于治疗 12 岁及以上成人和儿科患者中 SSTR 阳性的胃肠道胰腺 NETs。正在进行的研搜索结果显示，通过剂量测定和再治疗、使用不同的粒子

临床护理要点

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  对于适当选择的表达生长抑素受体（SSTR）的胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）成人和儿科患者，使用 Lu177-DOTATATE 进行的肽受体放射性核素治疗是一种安全有效的治疗选择。
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  Lu177 的 β 粒子发射导致单链和双链 DNA 断裂以及自由基产生，从而触发表达 SSTR 的肿瘤细胞死亡，同时限制全身毒性。
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  SSTR 成像是

利益声明

所有作者均无相关财务或商业利益冲突或资金来源需要披露。

Michael Kavanaugh