新辅助纳武利尤单抗联合GDF-15中和抗体Visugromab治疗肌层浸润性膀胱癌的Ⅱa期探索：突破PD-1阻断耐药的病理与影像应答证据

《Nature Medicine》：Neoadjuvant nivolumab with or without visugromab in muscle-invasive bladder cancer: the phase 2a GDFATHER-NEO trial

　　

生长分化因子15（GDF-15）在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）中高表达，近期被识别为克服程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）阻断耐药的潜在治疗靶点。研究人员在一项探索性、按 strata 分层、安慰剂对照、单盲、非随机Ⅱa期试验（GDFATHER-NEO）中开展研究。31例顺铂不适用或拒绝顺铂的新诊断MIBC（临床T2–T4aN0M0）患者按肿瘤分期与PD-L1联合阳性分数（CPS）分层，依次接受3周期新辅助纳武利尤单抗（N，480 mg每4周）联合GDF-15中和抗体visugromab（V，20 mg·kg?1每4周；n=16）或安慰剂（P，n=15），随后行根治性膀胱切除术或重复经尿道膀胱肿瘤切除。局部评估的病理完全缓解（pCR，ypT0N0/x）与RECIST v1.1影像缓解为双主要终点。N+V组pCR为33%（5/15，95%CI 12–62%），N+P组为8%（1/13，95%CI 0–36%）；主要病理缓解（MPR）分别为60%（95%CI 32–84%）与23%（95%CI 5–54%）；影像客观缓解率分别为60%（95%CI 32–84%）与15%（95%CI 2–45%）。N+V应答与基线总CD8+ T细胞及增殖（Ki-67+）CD8+ T细胞密度更高相关，且独立于CPS与基线血清/肿瘤GDF-15水平。无治疗相关停药或手术延误；3–4级治疗相关不良事件在N+V组2例（13%）、N+P组3例（20%）。结果支持在MIBC中进一步评估visugromab。

论文解读：GDFATHER-NEO与GDF-15中和策略在肌层浸润性膀胱癌新辅助免疫治疗中的突破

研究背景与问题提出

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）传统治疗依赖根治性膀胱切除术与含顺铂新辅助化疗，但超过半数患者因肾功能损害、听力下降或意愿问题无法接受顺铂。免疫检查点抑制剂（ICI）单药新辅助治疗虽可提高病理缓解率，但仍有多数患者无法达到病理完全缓解（pCR），且PD-1/PD-L1阻断存在原发或继发耐药。生长分化因子15（GDF-15，一种转化生长因子β超家族细胞因子）在MIBC中高表达，可通过抑制LFA-1依赖的T细胞招募、形成免疫排斥微环境，成为PD-1阻断耐药的关键介质。因此，研究人员假设：中和GDF-15可恢复肿瘤内CD8⁺ T细胞功能，增强PD-1阻断的抗肿瘤活性，并在新辅助场景中提高pCR与主要病理缓解（MPR）率。

研究设计与总体结论

研究人员在意大利4家中心开展GDFATHER-NEO（Ⅱa期，NCT06059547）：31例新诊断cT2–T4aN0M0、顺铂不适用或拒绝化疗的MIBC患者，按临床分期与PD-L1 CPS分层后顺序分配至纳武利尤单抗（nivolumab，N）联合visugromab（V，抗GDF-15中和抗体）组（n=16）或N联合安慰剂（P）组（n=15），均接受3个4周周期新辅助治疗后行根治性膀胱切除或重复经尿道切除。结果显示：本地评估pCR在N+V组为33%、N+P组为8%；MPR分别为60%与23%；RECIST v1.1客观缓解率为60%与15%。中心评审pCR差异更明显（47%对17%）。联合方案未出现治疗相关手术延迟或停药，安全性可控。研究发表于《Nature Medicine》，证明GDF-15中和可显著增强新辅助PD-1阻断疗效，为化疗-free与保膀胱策略提供新方向。

主要关键技术方法

研究采用分层顺序分配、患者单盲的Ⅱa期试验设计，样本来自意大利多中心新诊断MIBC队列（cT2–T4aN0M0，顺铂不适用/拒绝）。关键技术包括：PD-L1 CPS本地与中心免疫组化评分；多重免疫荧光（mIF）定量肿瘤内CD8⁺、CD8⁺Ki-67⁺ T细胞密度；血清与组织GDF-15（H-score）检测；visugromab药代与抗药抗体评估；独立本地/中心病理与影像（RECIST v1.1）盲态评审。

研究结果

患者特征、治疗与试验设计

31例患者中61%为cT2，两组PD-L1 CPS≥10比例均衡，顺铂不适用主因为肾功能/听力损害。顺序分层分配保障基线可比，3周期治疗耐受性好，28例进入疗效评价。

病理与影像应答

本地评估N+V组pCR 33% vs N+P 8%，MPR 60% vs 23%；影像ORR 60% vs 15%。中心评审结论一致且pCR优势更显著。应答在各T分期与CPS亚组均偏向联合组，证实GDF-15阻断可跨PD-L1状态增强疗效。

无事件生存

中位随访15.7个月，事件少（每组3例），未达中位EFS。所有pCR患者无复发，事件集中于病理无应答或非协议手术者，提示深度病理缓解可能转化生存获益，但需更长随访。

基线CD8⁺ T细胞状态与病理应答

mIF显示：N+V应答者基线总CD8⁺与增殖CD8⁺Ki-67⁺ T细胞密度更高（P=0.008与0.003），而N+P组无此关联。PD-L1 CPS不能区分应答。基线GDF-15水平与浸润或应答无关，说明“预存增殖性CD8⁺ T细胞状态”而非GDF-15本身才是组合疗法生物标志物。

药代动力学

visugromab血清浓度稳态维持>100 μg·ml^?1，4周间隔内持续中和GDF-15，暴露量与前序Ⅰ期一致。

安全性

任意级治疗相关不良事件N+V组更常见（乏力、瘙痒、甲减），但3–4级事件更少（13%对20%），无治疗相关死亡、无手术延误，免疫相关不良事件可控。

讨论与结论翻译

讨论指出，在顺铂不适用MIBC中，N+V以仅3周期达成33%本地pCR（中心47%），处于无化疗免疫治疗前列，且接近ADC+PD-1方案水平但毒性更低。局限是小样本、非随机、顺序分配与短期随访。基线增殖CD8⁺ T细胞表型比PD-L1或GDF-15定量更具预测价值。结论：GDFATHER-NEO首次证明新辅助GDF-15中和联合PD-1阻断可显著放大抗PD-1活性，耐受性好，支持在随机试验中与enfortumab vedotin+pembrolizumab等方案联用，并探索应答导向的保膀胱与治愈率提升。

研究结论（译自原文结论段）

综上，GDFATHER-NEO试验提供首个证据：GDF-15与PD-1联合阻断可在既往未接受检查点抑制剂、局部可治的MIBC中显著增强抗PD-1疗效；该Q4W方案可行且耐受，其安全性允许进一步嵌入EV+P等一线免疫架构，后续需随机Ⅱb/Ⅲ试验验证其对保膀胱、治愈率与总生存的收益。