Iptacopan治疗东亚IgA肾病患者24个月结局：APPLAUSE-IgAN试验预设亚组分析

《Kidney International Reports》：Twenty-Four Month Outcomes With Iptacopan in East-Asian Patients From APPLAUSE-IgAN

　　

IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）具有较高的肾衰竭风险，尤其在东亚患者中。在III期APPLAUSE-IgAN试验中，iptacopan在24个月内将肾功能下降速度减缓近50%，与安慰剂相比显著改善了估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）轨迹。在此，研究人员报告了来自东亚患者的24个月结局。

方法：APPLAUSE-IgAN（NCT04578834）是一项安慰剂对照试验，纳入经活检确诊为IgAN且尽管接受了优化支持治疗仍存在蛋白尿≥1 g/g的成人患者。患者按1:1随机分配接受iptacopan 200 mg每日两次或安慰剂。主要终点为24个月期间的年化总eGFR斜率。其他终点包括eGFR自基线的变化、达到24小时尿蛋白肌酐比值（urinary protein-to-creatinine ratio, UPCR）<1 g/g的患者比例以及安全性。

结果：这项预设探索性亚组分析纳入了182例来自东亚的患者。在24个月内，iptacopan治疗组（n=90）的eGFR斜率为?2.94 ml/min/1.73 m²/年，而安慰剂组（n=92）为?5.82 ml/min/1.73 m²/年（差异为2.88 [95% CI, 1.30–4.46]；P=0.0002）。在第24个月，eGFR自基线的平均变化为?4.50对?9.91 ml/min/1.73 m²（差异为5.41 [95% CI, 2.12–8.71]；P=0.0006）；iptacopan组达到24小时UPCR<1 g/g的患者更多（53.8%对22.0%；比值比为5.56 [95% CI, 2.60–11.86]）；并且iptacopan使首晨尿（first morning void, FMV）-UPCR较安慰剂降低48.9%（95% CI, 33.5–60.7）。两组不良事件（adverse events, AEs）的发生率相似。

结论：在来自东亚的IgAN患者中，iptacopan与安慰剂相比改善了eGFR斜率，减缓了肾功能下降，降低了蛋白尿，且耐受性良好。这些发现支持iptacopan在东亚患者中的临床应用。

IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是最常见的原发性肾小球肾炎，具有进行性、异质性免疫介导特征，全球年发病率至少2.5/10万。在东亚地区，IgAN的疾病负担尤为突出，日本年新发病率为3.9～4.5/10万；在活检证实的原发性肾小球疾病中，IgAN在新加坡、中国、日本和韩国分别占42.15%、39.73%、31%和37.9%。与白人和黑人群体相比，亚洲人群发展为肾衰竭的风险更高。组织病理学上，亚洲患者更常见毛细血管内细胞增生和细胞新月体，提示更明显的炎症活动。尽管已有优化支持治疗，许多患者仍存在持续蛋白尿，10～20年内肾衰竭风险可高达50%，因此指南建议将蛋白尿控制在0.3 g/d以下，但治疗现状仍不理想。东亚地区的治疗方案亦有差异，例如中国可考虑吗替麦考酚酯和羟氯喹，日本常采用扁桃体切除联合糖皮质激素，但这些策略的证据和可及性有限。近年来，靶向治疗的出现改变了IgAN的治疗格局，其中iptacopan作为一种口服补体因子B抑制剂，通过抑制替代补体通路减少肾小球炎症和损伤。在III期APPLAUSE-IgAN试验中，iptacopan在24个月内使肾功能下降速度减缓约50%，显著改善估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）轨迹。基于此，研究人员报告了该试验中来自东亚患者的预设探索性亚组最终结局。

研究人员开展的这项亚组分析基于APPLAUSE-IgAN（NCT04578834）随机、双盲、安慰剂对照III期试验。入选标准为经活检确诊的成人IgAN患者，eGFR≥30 ml/min/1.73 m²，且在优化支持治疗基础上24小时尿蛋白肌酐比值（urinary protein-to-creatinine ratio, UPCR）≥1 g/g。患者按1:1随机接受iptacopan 200 mg每日两次或安慰剂，并根据地区、基线蛋白尿和eGFR分层。主要终点为24个月年化总eGFR斜率，通过纵向混合效应模型估计；其他终点包括eGFR自基线变化、达到24小时UPCR<1 g/g的患者比例、24小时UPCR及首晨尿（first morning void, FMV）-UPCR的几何平均百分比变化、血尿变化、复合肾衰竭终点和安全性。该亚组分析共纳入182例东亚患者（iptacopan组90例，安慰剂组92例），来自中国（50%）、韩国、日本及其他东亚国家/地区。基线特征在两组间均衡，与总体人群相似，但东亚患者基线血尿比例较高（82.4% vs 85.4%）。

**Effect on eGFR**：通过纵向混合效应模型估计，在24个月内，iptacopan组的年化总eGFR斜率为?2.94 ml/min/1.73 m²/年，安慰剂组为?5.82 ml/min/1.73 m²/年，组间差异为2.88（95% CI, 1.30–4.46；P=0.0002），表明iptacopan显著减缓肾功能下降。在第24个月，iptacopan组eGFR自基线的平均变化为?4.50 ml/min/1.73 m²，安慰剂组为?9.91 ml/min/1.73 m²，差异为5.41（95% CI, 2.12–8.71；P=0.0006）。预设亚组分析显示，在年龄、性别、基线UPCR、eGFR、血尿、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）使用及牛津病理分型MEST-C评分（系膜细胞增生[M]、毛细血管内细胞增生[E]、节段性肾小球硬化[S]、肾小管萎缩或间质纤维化[T]、新月体[C]）各亚组中，iptacopan的效应总体一致。

**Other Efficacy Endpoints**：在第24个月，iptacopan组24小时UPCR的几何平均百分比变化为?48.9%，安慰剂组为?4.4%，组间差异为46.5%（95% CI, 31.6–58.2），即iptacopan使蛋白尿显著降低。FMV-UPCR方面，iptacopan组较安慰剂组额外降低48.9%（95% CI, 33.5–60.7）。达到24小时UPCR<1 g/g的患者比例在iptacopan组为53.8%，安慰剂组为22.0%，比值比为5.56（95% CI, 2.60–11.86）。复合肾衰竭终点事件（定义为eGFR持续下降≥30%等）发生率在两组间相似（22.2% vs 23.9%；风险比0.94，95% CI, 0.51–1.73）。血尿方面，第24个月时iptacopan组仍有血尿（试纸≥1+）的患者比例为30.1%，安慰剂组为75.0%，提示iptacopan可减轻血尿。两组在FACIT-疲劳评分（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue，一种患者自评疲劳程度的量表）自基线变化上无显著差异。

**Safety**：治疗期间，iptacopan组和安慰剂组的不良事件（adverse event, AE）总发生率相似（92.2% vs 89.1%），大多数为轻至中度。最常见AE为COVID-19（27.8% vs 25.0%）、上呼吸道感染（25.6% vs 22.8%）、鼻咽炎（12.2% vs 12.0%）；未发生死亡。安全性特征与总体研究人群及其他适应症研究一致。

在讨论部分，研究人员指出，东亚患者与总体人群的基线病理特征（MEST-C评分）总体相似，但东亚亚组M1病变比例较低，S1和C1/C2比例略高，且基线血尿比例更高。iptacopan对eGFR斜率的改善在预设亚组中一致；其中基线使用SGLT2i、蛋白尿较低、有血尿以及M1/E1病变的患者数值上获益更大，但由于亚组样本量有限且未进行正式的交互作用分析，这些发现应谨慎解读。早期UPCR的下降在24个月内持续维持，支持对蛋白尿的持久控制。血尿的显著且持续减少可能反映了肾小球炎症和损伤的改善。复合肾衰竭终点和疲劳评分无显著差异，可能分别与事件数较少和基线疲劳水平接近健康人群有关。局限性包括亚组分析的探索性本质、样本量较小以及并非为检测亚组差异而设计。总体而言，这些发现与总体研究人群一致，支持iptacopan在东亚患者中的临床效用。

综上，在来自东亚的IgAN患者中，iptacopan与安慰剂相比改善了年化总eGFR斜率、减缓了肾功能下降，并降低了蛋白尿，且耐受性良好。这些结果支持iptacopan在东亚患者中的临床应用。