尿补体因子B活化片段Ba预测危重症患者死亡与持续性器官衰竭：一项基于SMART试验的事后分析

《Kidney International Reports》：Complement Factor B Activation Fragments Predict Mortality and Persistent Organ Failures

　　

： 背景： 伴有急性肾损伤（AKI）的危重症成人患者发病率和死亡率高，且缺乏治疗手段。补体旁路途经已被证实参与AKI的发病机制，且已有相应的补体靶向治疗药物。研究人员评估了尿液中Ba（补体旁路途经的活化片段）水平与患者死亡率及器官衰竭（包括30天主要不良肾脏事件，MAKE30）之间的关联。 方法： 对SMART试验中入组的255例危重症成人患者进行事后分析。于ICU入院第2天留取尿液标本，采用ELISA法检测尿补体活化因子Ba/尿肌酐比值（uBa/uCr）。 结果： uBa/uCr与MAKE30结局（死亡、新接受肾脏替代治疗（RRT）或30天时持续性肾功能不全（血清肌酐≥基线值200%）的复合终点）相关。uBa/uCr对MAKE30（AUROC 0.77）、持续性AKI（AUROC 0.79）和ICU死亡率（AUROC 0.91）具有高度预测价值；上述结局均发生于第2天uBa/uCr检测之后。uBa/uCr与最大AKI严重程度（OR 1.23 [95% CI 1.11, 1.36]，p=0.0001）、MAKE30结局（OR 1.35 [1.14, 1.59]；p=0.0004）、ICU住院天数（OR 1.04 [1.02, 1.06]；p=0.0001）、机械通气天数（OR 1.20 [1.08, 1.34]；p=0.0005）、血管加压药或正性肌力药使用天数（OR 1.29 [1.13, 1.46]；p=0.0001）、RRT使用（OR 1.27 [1.04, 1.55]；p=0.021）及持续性AKI（OR 1.56 [95% CI 1.25, 1.96]；p=0.0001）显著相关。 结论： uBa/uCr与MAKE30及器官衰竭天数高度相关。uBa/uCr可能有助于未来补体抑制治疗临床试验的预后富集，以治疗危重症患者的器官衰竭。

论文解读文章

一、研究背景与研究目的

脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）占危重症患者AKI的50%以上，目前缺乏有效治疗手段，导致高发病率和死亡率。在脓毒症中，补体激活是免疫应答的关键组成部分，对杀菌活性至关重要。然而，失控且过度的补体激活可导致细胞裂解、诱发器官损伤，并已被证实参与AKI的发病机制。补体旁路途经是补体系统三条激活途径之一，其中因子B（factor B）是该途径激活所必需的核心组分。动物模型研究已提供充分证据表明旁路途经参与AKI的发生发展。研究人员既往工作已证实，在异质性危重症AKI患者队列中，尿Ba（因子B活化片段，反映旁路途经激活）水平升高，且较高的尿Ba水平与存活天数减少及更差的发病率显著相关，包括更少的无机械通气天数、无正性肌力药物天数和无ICU天数。然而，由于既往研究样本量的限制，30天主要不良肾脏事件（MAKE30）——即死亡、新接受肾脏替代治疗（RRT）或30天后持续性肾功能不全的复合终点——未能得到评估。

鉴于MAKE30已被公认是重要的、以患者为中心的临床结局和临床试验终点，本研究旨在确定尿Ba与MAKE30及其他器官衰竭之间的关联。此外，研究人员还进一步评估了代谢性酸中毒对尿Ba值的影响，因为液体复苏策略的选择可能导致酸中毒，而酸中毒在其他疾病和动物模型中被发现可激活补体。研究人员假设：ICU入院两天内的尿Ba水平能够预测严重、持续性AKI和MAKE30，且代谢性酸中毒患者的尿Ba水平显著升高。

二、研究设计与主要发现

本研究是对已完成的SMART临床试验（比较0.9%NaCl与平衡晶体液对危重症成人MAKE30结局影响的整群随机、多次交叉试验）的事后分析。2016年2月至7月期间，在获得患者或其法定代理人书面知情同意后，连续入组了261例入住内科重症监护病房（MICU）的危重症成人患者，其中255例患者的尿液样本可用于本分析。尿液样本在急诊就诊后6小时内（第0天）和入院后24至48小时（第2天）两个时间点采集，离心后于-80°C冻存。采用经临床诊断验证的商品化ELISA试剂盒（Quidel, San Diego, CA）检测尿中补体活化片段Ba水平，并以尿肌酐进行标准化（uBa/uCr）。主要暴露变量为第2天uBa/uCr值（以2为底的对数转换），主要临床结局为MAKE30，共同主要结局为基于KDIGO肌酐标准的最大AKI分期。

研究结果显示：255例患者中，170例（66%）无AKI，85例在ICU入院7天内发生AKI（1期53例[21%]、2期18例[7%]、3期14例[6%]）。uBa/uCr在3期AKI患者中显著升高（中位数3960；IQR 961, 7778），显著高于1期AKI患者（中位数392；IQR 79, 2199）和无AKI患者（中位数149；IQR 48, 854），p<0.05。2期AKI患者的uBa/uCr（中位数1913；IQR 293, 4202）也显著高于无AKI患者。在AKI患者中，41例（48%）发生持续性AKI，44例（52%）肾功能恢复。持续性AKI患者的第2天uBa/uCr值（中位数2595；IQR 926, 7234）显著高于肾功能恢复患者（中位数295；IQR 60, 986）和无AKI患者，p<0.0001。32例（13%）患者发生MAKE30结局，这些患者的第2天uBa/uCr值（中位数2462；IQR 474, 6645）显著高于无MAKE30结局患者（中位数184；IQR 57, 1005），p<0.0001。

三、主要技术方法

本研究为事后分析设计，样本来源于范德比尔特大学完成的SMART临床试验（Vanderbilt University IRB # 141349）及其预设的附属研究（IRB # 111510），共255例MICU危重症成人患者的尿液样本。尿液标本经离心处理后于-80°C冻存，采用经临床诊断验证的商品化ELISA试剂盒检测尿Ba水平，并以尿肌酐标准化（uBa/uCr）。统计分析采用线性回归模型（评估uBa/uCr与ICU天数的关联）和Logistic回归模型（评估uBa/uCr与其他结局的关联），协变量包括APACHE-II评分和ICU入院前2天内最低碳酸氢盐水平。预测能力通过AUROC评估，并检验了多个候选截断值的敏感性和特异性。

四、研究结果

单因素与多因素回归分析结果： 单因素分析显示，uBa/uCr（以2为底对数）与最大AKI分期（OR 1.31 [95% CI 1.19, 1.45]，p<0.0001）、持续性AKI（OR 1.60 [95% CI 1.29, 1.99]，p<0.0001）和MAKE30（OR 1.44 [95% CI 1.24, 1.69]，p<0.0001）显著相关。uBa/uCr还与所有发病率指标显著相关，包括ICU天数（OR 1.06 [95% CI 1.03, 1.09]；p<0.0001）、机械通气天数（OR 1.18 [95% CI 1.07, 1.29]；p=0.0007）、正性肌力药物天数（OR 1.31 [95% CI 1.17, 1.48]；p<0.0001）和RRT使用（OR 1.33 [95% CI 1.10, 1.60]；p=0.0026）。uBa/uCr还与所有时间点的死亡率显著相关，包括ICU死亡率（OR 2.20 [95% CI 1.30, 3.72]；p=0.0031）、30天死亡率（OR 1.38 [95% CI 1.12, 1.70]；p=0.0025）、60天死亡率（OR 1.41 [95% CI 1.17, 1.70]；p=0.0003）和住院死亡率（OR 1.43 [95% CI 1.16, 1.77]；p=0.0007）。

多因素调整后结果： 在调整APACHE-II评分和最低碳酸氢盐水平后，uBa/uCr仍与最大AKI分期（OR 1.23 [95% CI 1.11, 1.36]；p=0.0001）、MAKE30结局（OR 1.35 [95% CI 1.14, 1.59]；p=0.0004）和持续性AKI（OR 1.56 [95% CI 1.25, 1.96]；p=0.0001）显著相关。uBa/uCr也与ICU住院天数延长（OR 1.04 [95% CI 1.02, 1.06]；p=0.0001）、机械通气时间延长（OR 1.20 [95% CI 1.08, 1.34]；p=0.0005）、正性肌力药物使用时间延长（OR 1.29 [95% CI 1.13, 1.46]；p=0.0001）和RRT使用（OR 1.27 [95% CI 1.04, 1.55]；p=0.021）相关。中介分析显示，碳酸氢盐值对持续性AKI、MAKE30或ICU死亡率不是显著的贡献因素。

预测能力分析： uBa/uCr对MAKE30（ROC AUC 0.789）和持续性AKI（ROC AUC 0.830）具有显著预测能力。对于ICU死亡率，uBa/uCr在单因素和多因素分析中均具有中等强度的预测能力（AUROC 0.91）。截断值分析显示，uBa/uCr≥512是MAKE30（敏感性75，特异性67.3）和持续性AKI（敏感性81，特异性71）的最强预测截断值。uBa/uCr≥512与持续性AKI的比值比（OR）为9.8（95% CI 3.6-26.9；p=0.0001），与MAKE30结局的OR为6.2（95% CI 2.6-14.4；p=0.0001），与ICU死亡率的OR为26.4（95% CI 1.5-468；p<0.05）。

亚组分析结果： 在第0天和第2天均有uBa/uCr数据的亚组中，最大uBa/uCr与最大AKI分期（OR 1.32 [95% CI 1.13, 1.60]；p=0.0009）和持续性AKI（OR 1.75 [95% CI 1.17, 2.61]；p=0.0063）相关，平均uBa/uCr也与最大AKI分期（OR 1.31 [95% CI 1.10, 1.56]；p=0.0021）和持续性AKI（OR 1.84 [95% CI 1.19, 2.85]；p=0.0063）相关。脓毒症患者在所有AKI分期中均表现出更高的第2天尿Ba值。在1期AKI患者中，uBa/uCr与持续性AKI显著相关（OR 1.72 [95% CI 1.27, 2.33]；p=0.0005），该关联在校正APACHE-II评分和最低碳酸氢盐水平后仍持续存在。

五、讨论与结论

本研究是首个评估危重症液体复苏成人患者尿补体因子Ba值（以尿肌酐标准化）的研究。uBa/uCr在MAKE30结局和持续性AKI患者中显著升高，并对这些结局具有显著预测能力。此外，uBa/uCr升高与死亡率和发病率相关，包括ICU住院时间、有创通气时间、正性肌力药物支持时间和新发透析需求。本研究也是首个评估酸中毒、液体类型与uBa/uCr值在AKI和非AKI患者中潜在作用的研究。虽然液体类型与结局无关，但AKI患者的碳酸氢盐值较低，且较低的碳酸氢盐值与较高的uBa/uCr值相关。

研究局限性包括：事后分析设计、尿液样本在分析前已储存8年、缺乏血浆样本以测量循环中因子B活化水平作为全身炎症和补体激活的替代指标、30天死亡率（6%）低于母试验（10%）从而限制了多变量回归分析的效能、第0天样本数量有限等。研究优势包括：首次确定预示更差结局的uBa/uCr截断值，首次评估uBa/uCr与多个时间点死亡率的关联。

研究结论：uBa/uCr水平与AKI严重程度相关，对MAKE30、持续性AKI和ICU死亡率具有显著预测能力。截断值≥512或≥1024是预测这些不良结局发生的最佳指标，可能有助于未来评估AKI治疗或预防的临床试验的预后富集。严重升高的uBa/uCr可能识别出哪些危重症患者可从因子B抑制剂临床试验中获益，以预防ICU死亡或MAKE30结局。这些截断值和预测模型需要在前瞻性观察研究中验证后，方可应用于危重症成人靶向因子B抑制治疗的临床试验。