肾移植受者BK病毒血症阳性合并腺病毒与多瘤病毒性肾炎一例

《Kidney Medicine》：Concurrent Adenovirus and Polyomavirus Nephritis in a Renal Transplant Patient With Positive BK Viremia

　　

中文摘要翻译： 我们报告一例罕见病例，一名接受低剂量免疫抑制治疗的肾移植患者在术后两年的随访中发现BK病毒血症（BK viremia）和急性肾损伤（acute kidney injury），同时并发腺病毒（adenovirus, ADV）和多瘤病毒性肾炎（polyomavirus nephritis）。肾移植活检显示混合性间质炎症伴严重肾小管炎、肾小管上皮细胞坏死，未见典型肉芽肿形成。猿猴病毒40（simian virus 40, SV40）免疫组织化学染色标记出少量核内多瘤病毒包涵体，而在许多存在病毒细胞病变改变的肾小管中呈阴性，因此怀疑存在ADV感染。针对ADV的免疫组织化学染色显示，大量肾小管上皮细胞的核和胞浆中存在病毒包涵体。对石蜡组织进行的聚合酶链反应（PCR）检测也证实了ADV的存在。患者接受了静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）治疗。活检后两个月，ADV病毒载量显著下降。本病例表明，在BK病毒血症阳性且经活检证实为多瘤病毒性肾炎的肾移植患者中，可能同时发生肾移植物的ADV感染，且经典的肉芽肿性炎症并非总是存在。仔细进行移植物活检的组织病理学检查，并保持对其他病毒辅助检查的开放态度，对于准确诊断至关重要。

论文解读文章

研究背景

病毒感染是肾移植受者常见的并发症，会复杂化移植病程并影响移植物存活。多瘤病毒性肾炎（polyomavirus nephritis, PVN）主要由BK病毒（BKV）引起，是肾移植物中最常见的病毒感染。腺病毒（adenovirus, ADV）感染在肾移植受者中相对常见，但移植物本身的ADV感染却较为罕见。在同一份肾移植物活检标本中同时发现ADV和多瘤病毒的情况极为罕见，研究人员未检索到英文文献中有相关病例报道。本研究旨在报告一例在低剂量免疫抑制维持治疗的肾移植患者中，于术后两年同时检出ADV和PVN的独特病例。

研究目的

鉴于ADV和BKV同时感染同一肾移植物活检组织的罕见性，以及临床上对ADV感染缺乏常规筛查，本研究希望通过详细描述该病例的临床表现、病理特征、诊断过程及治疗反应，提高临床医生对此类共感染的认知，强调在BK病毒血症阳性且活检证实为PVN的患者中，需警惕合并ADV感染的可能性。

研究方法与结论

研究人员报道了一例66岁男性终末期肾病患者的临床资料。该患者接受了KDPI 71%的 deceased donor kidney transplant，并使用alemtuzumab诱导治疗，术后维持他克莫司（tacrolimus）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和泼尼松（prednisone）方案。基线肌酐水平为1.4-1.6 mg/dL。术后4个月和1年的程序性活检均未提示排斥反应或BK病毒血症。术后约10个月，患者出现卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma），遂将免疫抑制方案转换为西罗莫司（sirolimus）（目标血药浓度4-6 ng/ml）联合泼尼松，卡波西肉瘤消退。在术后两年随访前两个月，患者因腹泻和急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）就诊，经补液和对症治疗后缓解，粪便病毒检测（包括ADV PCR）为阴性。术后两年随访时，发现BK病毒血症（血液BKV DNA 2360 IU/ml）及肌酐升高至2 mg/dL。尿检示微量蛋白尿，无血尿。为评估AKI及进行监测，实施了肾移植物活检。

研究结果

1. 1.
   组织病理学发现：活检标本包含约60%肾皮质和40%髓质组织。15个肾小球中3个呈全球硬化，非硬化肾小球未见异常。存在中度间质纤维化和肾小管萎缩，未见动脉硬化或小动脉玻璃样变。肾皮质和髓质组织中可见由淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、增多嗜酸性粒细胞及少量中性粒细胞组成的致密斑片状至弥漫性间质浸润，伴有严重肾小管炎，未见典型肉芽肿。部分肾小管显示上皮细胞坏死，管腔内含细胞碎片。许多肾小管上皮细胞呈现病毒细胞病变改变，表现为核增大和染色质模糊。猿猴病毒40（simian virus 40, SV40）免疫组织化学染色仅标记出少数核内包涵体，而在许多存在明显病毒细胞病变改变的肾小管上皮细胞中呈阴性。管周毛细血管可见炎性细胞，但未见肾小球炎，C4d免疫组化染色在管周毛细血管中为阴性。基于上述发现，怀疑存在ADV肾炎（ADV nephritis, ADVN）。
2. 2.
   ADV的确诊：针对ADV的免疫组织化学染色显示，大量肾小管上皮细胞的核和胞浆中呈阳性。对石蜡包埋组织进行脱蜡后的电子显微镜检查发现了胞浆内和核内的病毒颗粒。对石蜡块进行的PCR检测也为ADV阳性。
3. 3.
   诊断与治疗：最终诊断为“并发ADVN和PVN”。后续血液PCR检测显示ADV阳性，载量为29,700 IU/mL。尿液ADV PCR也为阳性。患者开始接受每周一次0.5 g/kg的静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）治疗。两周后，ADV载量降至6,580 IU/ml；IVIG治疗一个月后，降至552 IU/ml；活检后两个月，ADV载量进一步降至116 IU/ml。然而，BK病毒载量持续上升，活检后一个月达到峰值138,000 IU/ml。由于持续性BK病毒血症，IVIG治疗调整为每两周一次，并将西罗莫司目标血药浓度降低至2-4 ng/mL。活检后四个月，BK载量降至9,930 IU/mL。血清肌酐仍高于基线水平，约为1.8 mg/dL。

讨论与结论

PVN在肾移植患者中比ADVN更为常见。BK病毒血症在肾移植受者中的检出率为16%至67%，PVN的发生率约为4.2%。从移植到确诊PVN的平均时间为8.4个月。PVN的确诊需要移植物活检，病毒主要感染远端肾小管和集合管的上皮细胞核。ADV感染在肾移植受者中相对常见，但移植物本身感染较少见，多数报告的ADVN病例发生在移植后8个月内。本病例中，患者表现为AKI，但缺乏发热和血尿等典型症状，可能因为感染在早期被检出。重要的是，与其他报告病例相比，该患者在发病前并未增加免疫抑制强度。

肾移植物活检是诊断ADVN的金标准。与BKV相似，ADV感染肾小管上皮细胞，引发不同程度的混合性肾小管间质炎症。围绕受损肾小管的肉芽肿是ADVN的特征性表现，通常不在PVN中出现。其他组织病理学模式包括无肉芽肿的纯肾小管间质炎症、坏死性病变或明显的肾小管中心性炎症。ADV免疫组织化学显示受累肾小管内特征性的核和胞浆染色。ADV感染的电子显微镜检查可见直径70-80 nm的六边形病毒颗粒，呈晶格状排列；而BK病毒颗粒为直径30-50 nm的核内无包膜颗粒，无规则或呈副晶格状排列。

病毒相关性间质性肾炎与T细胞介导的排斥反应（T-cell mediated rejection, TCMR）的病理学表现相似，给诊断和治疗带来困难。在本病例中，考虑到肾小管间质中存在显著的病毒细胞病变改变以及ADV免疫染色的弥漫性强阳性，不支持TCMR的诊断。已有关于肾移植受者中PVN合并巨细胞病毒感染的报告，但同时存在ADV和BKV的情况极为罕见。

本病例中，患者是在术后两年随访时发现BK病毒血症，并通过活检确诊PVN。由于ADV感染并非移植受者的常规筛查项目，其感染状态未知。对存在病毒细胞病变改变的肾小管进行SV40染色阴性，提高了对ADVN的怀疑。通过免疫组化和PCR检测确认了并发ADVN。活检标本中的组织病理学改变似乎更归因于ADV，因为SV40免疫组化仅标记少数肾小管，而ADV免疫组化显示出显著更多的胞浆内和核内病毒包涵体。研究人员推测，活检前两个月的胃肠道疾病可能是ADV感染的源头，尽管粪便ADV PCR为阴性。患者对减少免疫抑制联合IVIG治疗反应良好。

研究结论：本病例表明，在BK病毒血症阳性且经活检证实为PVN的肾移植患者中，可能同时发生肾移植物的ADV感染，且经典的肉芽肿性炎症并非总是存在。仔细进行移植物活检的组织病理学检查，并保持对其他病毒辅助检查的开放态度，对于准确诊断、恰当管理及优化移植物结局至关重要。