非GFR因素对血清胱抑素C水平的影响：系统综述

《Kidney Medicine》：Non-GFR Factors Influencing Serum Cystatin C Levels: A Systematic Review

　　

理由与目的：血清胱抑素C（S_cys，serum cystatin C）水平受肾小球滤过率（GFR，glomerular filtration rate）以外生理过程的影响（非GFR决定因素），导致基于S_cys估算的GFR（eGFR_cys，estimated GFR from S_cys）与实测GFR（mGFR，measured GFR）相比存在误差。为优化eGFR_cys的使用与解读，需要了解影响S_cys非GFR决定因素的因素。研究设计：对通过PubMed和专家来源识别的原创文章进行系统综述。三名评审人员独立筛选文章，并识别符合纳入标准的研究。研究设置与研究人群：一般人群和疾病人群中的成人与儿童。研究选择标准：已发表的、研究被假设为S_cys非GFR决定因素的候选因素且独立于GFR的研究；所选研究包括在横断面分析中检验关联并调整mGFR者，以及间接考虑mGFR的替代设计。数据提取：从全文提取数据。分析方法：评估候选因素与S_cys之间的关联并判定关系方向。结果：在459条文献记录中，49项研究符合纳入标准。16项研究在调整mGFR后检验关联。总体而言，观察到S_cys与年龄、性别、人体测量学指标、生活方式因素、疾病状态、炎症及8类不同药物之间存在关联。一般而言，男性的S_cys高于女性，吸烟者高于非吸烟者，甲状腺功能亢进状态、类固醇使用和炎症与较高的S_cys相关。年龄相关关联的方向结果不一致。脂肪和肌肉测量指标均观察到与S_cys呈正相关。局限性：每个因素被研究数量较少，且不足半数研究采用最佳评估方法——调整mGFR。结论：女性S_cys可能较低；体形增大人群、吸烟者、炎症状态个体和使用类固醇个体中S_cys可能较高。关于S_cys与关键非GFR因素关联的信息不足。

研究背景与问题：血清内源性滤过标志物水平不仅受GFR影响，也受饮食和代谢生成速率、肾小管分泌、重吸收及肾外清除等生理过程影响，这些过程统称非GFR决定因素（non-GFR determinants，即除GFR外影响标志物血清水平的生理过程），难以直接测量。GFR估算方程以人口学因素作为这些生理特性的替代变量，但其系数仅捕捉变量与mGFR之间的平均关系；当个体非GFR决定因素未被平均因素捕捉时，GFR估算将不准确。肌酐的非GFR决定因素较清楚，包括肌肉量、体力活动和膳食蛋白摄入、肾小管分泌及肾外清除；胱抑素C为13,000 Dalton的半胱氨酸蛋白酶，由所有有核细胞产生，因被肾小管重吸收和降解而不从尿排出，其非GFR决定因素较难研究。调整mGFR后人口学和临床变量与较高或较低S_cys（血清胱抑素C）的关联通常被认为与生成有关，但选择性肾小球毛细血管壁损伤也可能贡献，需进一步区分。肥胖、吸烟、甲状腺功能亢进、慢性炎症和糖皮质激素过多常报告与较高胱抑素C相关，但稳健性不确定；该信息对优化胱抑素C使用与解读及实施指南至关重要。为此，研究人员开展系统综述以描述非GFR因素与S_cys证据强度。

研究开展、结论与意义：该系统综述共纳入49项研究，其中16项调整mGFR、33项未调整。总体观察到S_cys与年龄、性别、人体测量学、生活方式、疾病状态、炎症及8类药物相关；男性、吸烟者、甲状腺功能亢进、类固醇使用和炎症多与较高S_cys相关，女性可能较低，但年龄方向不一致，脂肪和肌肉测量均呈正相关。作者结论认为女性S_cys可能较低，体形增大、吸烟、炎症状态和使用类固醇者可能较高，关键非GFR因素信息仍不足。其意义在于提示临床解读eGFR_cys时需理解非GFR决定因素的潜在贡献，并支持联合肌酐和胱抑素C的估算方程（eGFR_cr-cys）在多数临床环境中更准确、符合KDIGO（肾脏病改善全球预后组织）推荐。

关键技术方法：研究人员遵循PRISMA进行系统综述，PROSPERO注册号CRD42023481301；检索PubMed/MEDLINE至2024年10月并由专家来源补充；3名评审独立筛选、第4名裁决；以调整mGFR的横断面分析为最优，并纳入暴露前后、疾病对照和人群队列年龄性别比较等替代设计；排除急性肾损伤、住院、危重、妊娠、新生儿及近期手术等；采用标准化提取和Newcastle-Ottawa量表及横断面修改版评估质量；因异质性未行meta分析。纳入队列来源包括MDRD、AASK、CSG、NephroTest、CRIC、PREVEND、RENIS-T6、AGES-Kidney、MESA-Kidney、Heart and Soul、NHANES III、SHIP、LIFE-Child等。

研究结果：一般特征：459条摘要中170篇全文评审，最终49项符合标准；43项成人、6项儿童，38项疾病人群、11项一般人群队列；调整mGFR者样本量67至8058，未调整者6至10640；质量总体fair至good；仅21项报告方向与效应量，26项仅报告方向，2项未明确方向或大小。候选非GFR因素与S_cys关联的评估：年龄和性别各14项，人体测量17项，生活方式10项，疾病状态16项，炎症用5种生物标志物共14项，8类药物共10项，另有3项支持性研究提供炎症信息。人口学：14项年龄研究结果不一致；4项以外源性滤过标志物测mGFR者显示年龄较大与较低S_cys相关，2项以肌酐清除率测mGFR者显示年龄较大与较高相关，4项未测mGFR的成人研究显示年龄较大与较高相关，1项未测mGFR儿童研究显示年龄较大与较低相关；14项女性研究在报告方向者中一致显示女性S_cys低于男性，肝硬化队列无关联，2项未指定方向。人体测量学：14项评估身高、体重、BMI（体质指数）或腰围，除4项外均显示体成分测量较高与较高S_cys相关；无关联见于肝硬化、SLE（系统性红斑狼疮）、截肢或儿童；DEXA（双能X线吸收测定法）研究中，健康年轻男性较高体脂百分比与较高S_cys相关，老年CKD（慢性肾脏病）且低至正常脂肪量者与瘦体重相关而非脂肪量，截肢致肌肉丢失的年轻男性无关联。生活方式：8项吸烟研究中，5项CKD、一般人群和社区老年队列报告当前吸烟与较高S_cys相关，肾移植、SLE和另一社区老年队列无关联；2项体力活动研究中，肥胖男孩6个月活动计划无显著变化，健康成年女性卧床60天后S_cys显著升高。疾病状态：7项甲状腺功能异常研究总体显示甲亢状态S_cys较高、甲减较低，未提供与甲状腺激素水平对应的幅度信息；4项高尿酸血症研究中，一般成人和HIV（人类免疫缺陷病毒）人群报告正相关，痛风人群调整mGFR后无关联；疾病对照研究中，HIV、类风湿关节炎和代谢综合征患者较健康对照S_cys较高，增殖性血液病无显著差异。炎症：14项研究评估低血清白蛋白、较高CRP（C反应蛋白）、较高ESR（红细胞沉降率）、较高IL-6（白细胞介素6）或较高TNF-α（肿瘤坏死因子α），总体较高S_cys与炎症标志物相关，不论人群；未提供幅度信息，9项评估两种及以上标志物。药物：5项外源性糖皮质激素研究中，3项类固醇使用与较高S_cys相关、2项无关联；肾移植研究结果矛盾，稳定GFR低剂量泼尼松调整mGFR后无关联，急性排斥高剂量甲泼尼龙呈正相关。其他药物与治疗方式：肾移植稳定GFR者他克莫司、环孢素或霉酚酸酯调整mGFR后无关联；实体瘤和白血病研究观察酪氨酸激酶抑制剂、贝伐珠单抗或依维莫司、放疗及骨髓移植前后S_cys变化；HIV研究多替拉韦治疗前后无显著变化。

讨论与结论翻译：讨论部分总结：仅16项研究调整mGFR；一致发现男性S_cys较高、吸烟者较高、甲亢、类固醇使用和炎症与较高S_cys相关；年龄方向不一致，脂肪和肌肉均正相关较意外。年龄差异可能与分析方法、GFR评估方法或人群特征有关；CKD或老年一般人群中年龄与S_cys负相关，而非CKD慢性病人群为正相关，可能反映衰弱等因素。体成分正相关可能因肥胖导致慢性低度炎症，炎症细胞因子刺激脂肪细胞表达CST3基因（编码胱抑素C的基因），胰岛素抵抗和代谢激素改变亦可能增加生成；肌肉关联意外，可能因骨骼肌构成体细胞质量最大贡献。甲亢可能增加生成，外源性T₃（三碘甲腺原氨酸）可增加CST3 mRNA和分泌；吸烟机制未明，可能涉及炎症、氧化应激、内皮损伤和代谢率。炎症与S_cys存在复杂双向关系，细胞因子刺激释放，高S_cys又负反馈抑制中性粒细胞趋化、吞噬和活性氧，并减少IL-1β和TNF-α释放；炎症疾病中高S_cys不一定提示GFR下降而可能反映生成增加。糖皮质激素可刺激CST3表达；其他免疫抑制药物频率低可能解释缺乏关联。局限性包括方法不统一、不足半数调整GFR、无法meta分析、因素测量方法不同、研究少无法分层、儿科研究有限、关联可能反映生成以外机制、检索主要限于PubMed/MEDLINE和专家来源且排除非英语研究。研究结论翻译：总之，这是首个总结所有已发表关于候选因素与胱抑素C非GFR决定因素关联研究的系统综述。数据缺乏强化了需要高质量研究以更好指导胱抑素C临床实践。此外，缺乏关于效应大小的可量化信息，即较高水平的标志物或药物剂量与较高S_cys相关，这对将eGFR_cys纳入特定患者的临床解读构成挑战。尽管如此，该研究对临床实践中使用基于胱抑素C的GFR估算具有意义。性别、体成分、吸烟、类固醇使用和炎症等因素与血清胱抑素C水平显示一致关联。值得注意的是，许多这些情况与独立于mGFR的较低血清肌酐相关。因此，正如对基于肌酐估算的GFR（eGFR_cr）的建议，临床医生解读eGFR_cys结果时应理解其非GFR决定因素的潜在贡献。由于许多情况同时影响肌酐和胱抑素C的非GFR决定因素，非GFR决定因素的净效应预期对联合肌酐和胱抑素C的GFR方程（eGFR_cr-cys）影响小于eGFR_cys和eGFR_cr。事实上，大量研究记录eGFR_cr-cys在多数临床环境中比eGFR_cys或eGFR_cr更准确，KDIGO推荐eGFR_cr-cys。