abemaciclib联合fulvestrant用于既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展的HR+、HER2-晚期乳腺癌：III期postMONARCH试验最终总生存分析

《Annals of Oncology》：Overall survival from the phase III postMONARCH trial of abemaciclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy

　　

背景：III期postMONARCH试验显示，在既往CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）后疾病进展的HR⁺、HER2^-晚期乳腺癌（ABC）受试者中，与安慰剂联合fulvestrant相比，abemaciclib联合fulvestrant使无进展生存期（PFS）获得统计学显著改善。研究人员报告预设的最终总生存期（OS）分析。受试者与方法：合格患者为接受CDK4/6i联合芳香化酶抑制剂作为ABC初始治疗后疾病进展，或在辅助CDK4/6i联合ET期间或之后复发者。受试者按1:1随机分配接受abemaciclib联合fulvestrant或安慰剂联合fulvestrant。最终OS分析预设于200例OS事件时进行（HR界值0.753）。时间至事件分析采用Kaplan-Meier法，分层Cox模型用于估计HR和95%置信区间（CI）。结果：共368例受试者按1:1随机分配至abemaciclib联合fulvestrant组（n=182）或安慰剂联合fulvestrant组（n=186）。数据截止时，中位随访约37个月；观察到200例OS事件（90[50%] vs 110[59%]）。abemaciclib联合fulvestrant组中位OS为32.1个月，安慰剂联合fulvestrant组为24.6个月（HR，0.80[95%CI，0.60~1.06]；P=0.11，未达到显著性界值）。OS差异在各亚组中一致。更新PFS与主要分析一致（HR，0.78[95%CI，0.62~0.99]；名义P=0.039）。至第二次进展时间和无化疗生存期也支持abemaciclib联合fulvestrant。安全性与abemaciclib已知特征一致，未发现新信号。结论：与安慰剂联合fulvestrant相比，abemaciclib联合fulvestrant使中位OS数值延长，但未达到统计学显著性。总体证据支持，对于既往CDK4/6i联合ET后疾病进展的HR⁺、HER2^-ABC患者，可考虑以abemaciclib为基础的治疗。临床试验注册号：NCT05169567。

研究背景与目的：激素受体阳性（HR⁺，hormone receptor-positive）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2^-，human epidermal growth factor receptor 2-negative）晚期乳腺癌（ABC，advanced breast cancer）中，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）显著改善结局，但几乎所有患者最终进展。化疗及抗体药物偶联物（ADC）存在毒性及生活质量负担，现行指南倾向在CDK4/6i进展后继续内分泌为基础策略，包括继续CDK4/6抑制和内分泌伴侣转换，将静脉化疗或ADC留待后线或真正内分泌抵抗。因此，仍需安全有效、可延迟输注治疗的治疗选择。III期postMONARCH试验此前显示，既往CDK4/6i联合芳香化酶抑制剂后进展或辅助CDK4/6i联合ET期间/之后复发者中，abemaciclib联合fulvestrant较安慰剂联合fulvestrant显著改善研究者评估无进展生存期（PFS，progression-free survival）（风险比[HR，hazard ratio] 0.73[95%置信区间（CI，confidence interval）0.57~0.95]；名义P=0.017；中位6.0 vs 5.3个月；6个月PFS率50% vs 37%），主要临床和基因组亚组一致，因不良事件停药率低且无新安全信号。该研究发表于《Annals of Oncology》。本次报告预设最终总生存期（OS，overall survival）分析，具有为CDK4/6i经治患者提供额外靶向选择并延长内分泌治疗窗的临床意义。

关键技术方法：postMONARCH为全球、随机、双盲、安慰剂对照III期试验，在16个国家96个中心开展；2022年3月至2023年6月入组368例既往CDK4/6i联合ET后进展或复发的HR⁺、HER2^-ABC患者，按1:1随机接受abemaciclib 150 mg每日两次或匹配安慰剂联合fulvestrant 500 mg肌内注射。最终OS分析预设200例事件（单侧P界值0.023；HR界值0.753）。采用Kaplan-Meier法及分层Cox模型估计HR和95%CI；探索性终点包括至第二次进展时间（PFS2）、无化疗生存期（CFS）和至化疗时间（TTC），并进行盲态独立中心审查（BICR）PFS及安全性分析。

结果：Participants（受试者）：368例随机分组（abemaciclib联合fulvestrant 182例；安慰剂联合fulvestrant 186例），基线总体平衡；数据截止2026年3月6日，中位随访36.9 vs 36.7个月，较原分析增加约2年；大多数停药，10例（6%）vs 7例（4%）仍在治疗，疾病进展为最常见停药原因。Final Overall Survival Analysis（最终总生存分析）：预设200例OS事件时，abemaciclib组90例（50%）、安慰剂组110例（59%）；HR 0.80（95%CI 0.60~1.06；P=0.11），未达统计学显著；中位OS 32.1个月（95%CI 27.2~38.1）vs 24.6个月（95%CI 22.5~28.8），差约7.5个月；预设亚组方向一致。Updated Efficacy Endpoints（更新疗效终点）：研究者评估PFS HR 0.78（95%CI 0.62~0.99；名义P=0.039；中位5.9 vs 5.3个月；6个月率49% vs 37%）；BICR-PFS HR 0.60（95%CI 0.44~0.83；名义P=0.0019；中位13.8 vs 5.6个月；6个月率69% vs 46%）；PFS2 HR 0.76（95%CI 0.59~0.97；名义P=0.029；中位13.9 vs 12.3个月）、CFS HR 0.80（95%CI 0.63~1.02；名义P=0.069；中位10.1 vs 8.5个月）、TTC HR 0.76（95%CI 0.58~0.99；名义P=0.039；中位13.6 vs 9.7个月）均支持abemaciclib联合fulvestrant；可测量疾病客观缓解率（ORR）18% vs 7%（名义P=0.006），临床获益率（CBR）39% vs 24%（名义P=0.010）。Subsequent Therapy（后续治疗）：停药后多数接受后续系统治疗（77% vs 83%），化疗包括ADC作为首后续治疗相似（51% vs 54%）。Safety（安全性）：安全性与已知特征一致，无新信号；≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE）58% vs 23%，严重不良事件（SAE）27% vs 12%；最常见任何级别TEAE为腹泻75%、中性粒细胞减少41%、贫血38%、疲劳37%；因不良事件剂量降低33% vs 4%，因不良事件停药6% vs 1%，肺炎为abemaciclib组最常见永久停药原因（3例，2%）。

讨论与结论：讨论指出，最终OS虽数值支持abemaciclib联合fulvestrant，但未达统计学显著；研究主要按PFS设计，检测OS差异把握度有限。两组多数接受后续系统治疗且后续化疗、ET和靶向治疗比例相似，可能限制单线治疗对OS的影响。OS曲线前6个月偏向安慰剂，主要因早期死亡不平衡（17 vs 8；研究疾病13 vs 7；不良事件3 vs 1；未报告原因1 vs 0），6~12个月相当，之后持续偏向abemaciclib联合fulvestrant；该模式未在PFS等终点反映，因多数早期死亡前有治疗中进展事件。OS亚组方向一致及37个月随访PFS获益虽较主要分析略衰减，仍支持治疗效应；PFS2、CFS和TTC支持后进展获益，延迟输注治疗具有临床意义，支持继续CDK4/6抑制以延长内分泌治疗窗。postMONARCH与EMBER-3等提供III期证据支持该策略。研究结论翻译：abemaciclib联合fulvestrant较安慰剂联合fulvestrant使中位OS数值延长，但未达到统计学显著性；总体证据支持，对于既往CDK4/6i联合ET后疾病进展的HR⁺、HER2^-ABC患者，可考虑以abemaciclib为基础的治疗。