高选择性CDK4抑制剂Atirmociclib联合氟维司群克服HR+/HER2?转移性乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药的随机Ⅱ期证据

《Annals of Oncology》：Atirmociclib and fulvestrant for patients with HR+/HER2– advanced/metastatic breast cancer who progressed on a prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor: primary analysis of the randomized FourLight-1 trial

【字体：大中小】 时间：2026年10月25日 来源：Annals of Oncology 80.4

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　　背景：Atirmociclib（PF-07220060）是一种潜在首创、对细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4, CDK4）具有高选择性的抑制剂，其对CDK4的选择性显著高于CDK6。在一项Ⅰ/Ⅱa期研究中，Atirmo

背景：Atirmociclib（PF-07220060）是一种潜在首创、对细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4, CDK4）具有高选择性的抑制剂，其对CDK4的选择性显著高于CDK6。在一项Ⅰ/Ⅱa期研究中，Atirmociclib联合内分泌治疗（endocrine therapy, ET）在HR+/HER2?晚期/转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, mBC）中显示出可接受耐受性与初步抗肿瘤活性。研究人员报告一项随机研究，评估Atirmociclib联合氟维司群（fulvestrant）对比研究者选择治疗（investigator’s choice of therapy, ICT）用于既往CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2? mBC患者。患者与方法：FourLight-1为开放标签Ⅱ期研究。患者按1:1随机接受Atirmociclib（300 mg口服、每日两次、持续给药）联合氟维司群，或ICT（单用氟维司群或依维莫司联合依西美坦）。主要终点为研究者评估的无进展生存期（progression-free survival, PFS）；次要终点包括总生存期（overall survival, OS）、客观缓解率（objective response rate, ORR）、缓解持续时间（duration of response, DOR）、临床获益率（clinical benefit rate, CBR）与安全性。结果：截至2026年1月12日，共入组263例（Atirmociclib组126例，ICT组137例；中位年龄57岁）。Atirmociclib组较ICT组PFS显著改善（分层风险比0.60；95% CI 0.440–0.825；单侧P=0.0007；中位9.4对6.6个月），多数亚组获益一致。基线可测量病灶患者中，Atirmociclib组ORR高于ICT组（19.3%对11.3%；名义双侧P=0.0901），中位DOR更长（14.8对9.3个月），CBR为61.9%对46.0%。Atirmociclib组最常见治疗期不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）为中性粒细胞减少（47.2%）、白细胞减少（33.6%）与腹泻（28.0%）；3级中性粒细胞减少与腹泻分别占21.6%与4.0%；因TEAEs停药者占6.4%。结论：Atirmociclib联合氟维司群在既往CDK4/6抑制剂治疗进展的HR+/HER2? mBC中带来显著且具临床意义的PFS改善，安全性与耐受性可控。

论文解读：高选择性CDK4抑制策略在CDK4/6抑制剂耐药后人群中的临床验证

研究背景与立项逻辑

激素受体阳性（hormone receptor-positive, HR⁺）/人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2-negative, HER2^?）晚期或转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, mBC）是乳腺癌中最常见的亚型。近十年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗（endocrine therapy, ET）已成为标准治疗，但绝大多数患者最终仍会出现原发或获得性耐药。CDK4与CDK6虽结构同源且功能部分冗余，但HR⁺乳腺癌细胞更依赖CDK4，而CDK6参与造血系统稳态，同步抑制CDK6易带来中性粒细胞减少等血液学毒性。因此，开发高选择性CDK4抑制剂，有望在保留抗肿瘤活性的同时拓宽治疗窗。Atirmociclib（PF-07220060）即对CDK4具有高度选择性、对CDK6抑制较弱的在研药物。FourLight-1研究正是为回答“CDK4/6抑制剂进展后，换用选择性CDK4抑制联合ET能否再获临床获益”这一关键问题而设计，论文发表于《Annals of Oncology》。

主要技术方法与队列来源

研究采用国际多中心、开放标签、随机、Ⅱ期设计（NCT06105632）。合格患者为HR⁺/HER2^? mBC，既往在辅助或一线治疗中接受过CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂并出现进展。患者按1:1随机至Atirmociclib 300 mg口服每日两次联合氟维司群组，或研究者选择治疗（investigator’s choice of therapy, ICT）组（氟维司群单药或依维莫司联合依西美坦）。疗效评价依据RECIST v1.1，每8周影像评估；生物标志物通过循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）二代测序检测ESR1与PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变。统计上以分层log-rank与Cox模型估计PFS风险比（hazard ratio, HR），并以预设亚组森林图探索一致性。

研究结果

患者与基线特征

共319例筛查、263例随机（Atirmociclib组126例，ICT组137例）。两组年龄、体能状态、可测量病灶比例、内脏转移负荷基本均衡；Atirmociclib组肝转移比例略高（43.7%对29.2%）。约九成患者末次CDK4/6抑制剂停药后3个月内即入组，属耐药后早期进展人群。

疗效（Efficacy）

主要终点研究者评估PFS显示，Atirmociclib联合氟维司群组中位9.4个月，显著优于ICT组6.6个月（分层HR 0.60；95% CI 0.440–0.825；单侧P=0.0007），进展或死亡风险降低约40%。6个月与12个月PFS率分别为62.3%对51.9%、44.8%对22.5%。亚组分析在绝经状态、种族、ECOG评分、内脏转移、既往CDK4/6抑制剂种类与疗程等维度均见方向一致获益；ESR1突变型与野生型、PIK3CA/AKT1/PTEN改变阳性与阴性人群均观察到PFS趋势改善。可测量病灶患者中ORR为19.3%对11.3%，中位DOR 14.8对9.3个月，CBR 61.9%对46.0%。OS尚未成熟。该部分说明：在CDK4/6抑制剂经治人群中，选择性CDK4阻断可重新建立细胞周期控制并转化为持续PFS获益。

安全性（Safety）

Atirmociclib组任意级别TEAE发生率为96.8%，3级占35.2%，无发热性中性粒细胞减少、QT延长或治疗相关静脉血栓。高发不良事件为中性粒细胞减少（47.2%，3级21.6%）、白细胞减少（33.6%）与腹泻（28.0%，3级4.0%）。严重TEAE占11.2%，因TEAE永久停药仅6.4%，剂量中断与减量多由血液学毒性驱动且可管理。间质性肺炎罕见（3例，含1例5级）。整体提示其毒性谱区别于传统CDK4/6抑制剂，血液学负担相对可控但未完全消除。

讨论与结论翻译

讨论指出，FourLight-1是首个随机证明选择性CDK4抑制剂在CDK4/6抑制剂进展后优于ET±依维莫司的Ⅱ期研究。尽管对照臂含两类方案且PFS为研究者评估、存在开放标签偏倚，但HR方向与各亚组一致性较强。安全性未出现意外信号，严重不良事件率与剂量调整率低于历史CDK4/6抑制剂后线研究。生物标志物探索提示疗效不依赖ESR1或PIK3CA/AKT1/PTEN状态，对无明确靶点的耐药人群具潜在普适价值。

结论原文意译：Atirmociclib是一种潜在首创、高选择性CDK4抑制剂；其与氟维司群联用在既往CDK4/6抑制剂治疗进展的HR⁺/HER2^? mBC中，显示出显著且具有临床意义的PFS改善，安全性与耐受性可控。上述发现支持将该药向前线治疗推进，包括一项正在进行中的一线Ⅲ期研究。

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