模型拓扑结构决定电压门控离子通道马尔可夫模型的参数可及性

《Journal of Theoretical Biology》：Model topology determines parameter accessibility in Markov models of voltage-gated ion channels

　　

# 摘要

马尔可夫模型被广泛用于描述电压门控离子通道的门控动力学，但增加模型复杂度会引入难以从宏观测量中约束的参数。在本研究中，使用全局方差基Sobol敏感度分析来检验模型拓扑、刺激方案和参数不确定性如何影响电压门控离子通道模型中动力学参数的可及性。分析了逐步复杂的马尔可夫方案，从两态闭合-开放模型开始，扩展到三态线性闭合-闭合-开放模型、具有直接闭合-开放转变的循环三态模型，以及四态闭合-闭合-开放-失活模型。量化了电压步协议和正弦协议下的开放概率（Po）敏感度。在线性模型中，参数影响集中在直接与开放状态相连的转变上，而远处的闭合-闭合转变对输出方差贡献很小。这种弱影响并未被高阶相互作用效应所挽救。多频率正弦刺激（20–200 Hz）保留了步协议下观察到的转变级敏感度层级，表明动态刺激不能克服串联拓扑的结构限制。相比之下，引入循环路径从根本上重新分配了敏感度，表明远处参数的弱点是串联排列的结果，而非马尔可夫门控的普遍特性。添加失活将主导方差控制转移到持续去极化期间的开放-失活转变上，但远处的闭合-闭合转变仍然较弱。最后，约束主导激活边的变异性将方差转移到了上游，表明低Sobol指数反映的是给定集合中竞争瓶颈的相对灵活性，而非某个转变的内在无关性。总之，这些结果定义了电压门控离子通道马尔可夫模型中参数可及性的拓扑依赖限制，并为选择模型复杂度、设计信息性协议以及在构建稳健通道模型时优选循环拓扑而非扩展线性拓扑提供了实用指导。

# 引言

电压门控离子通道是神经元兴奋性的基本决定因素。通过塑造膜电导，它们决定了神经元如何响应突触输入、产生动作电位以及调节信号在树突和轴突上的传播（Koch, 1998, Koch and Segev, 2000, Roux et al., 2004）。由于这一核心作用，离子通道模型是电导型神经元功能描述的关键组成部分，因此间接但重要地贡献于更广泛的理解神经元如何处理信息以及神经回路如何产生计算的努力（Crick, 1989, Crick and Koch, 2003, H?usser et al., 2000, Silver, 2010, Spruston and Kath, 2004, Stuart and Spruston, 2015, Yuste and Church, 2014）。同时，这种更广泛的联系不应掩盖一个更直接且实际的挑战：在离子通道模型能够支持现实的神经元模拟之前，其自身内部结构和参数化必须以既具生物物理意义又具计算可行性的方式加以约束（Hay et al., 2011, Markram et al., 2015）。

神经元模型的范围从高度抽象的表示——将神经元简化为点状积分器——到纳入神经元结构和离子通道生物物理学全部复杂性的生物学详细模拟（Koch and Segev, 2000, Poirazi et al., 2003, Poirazi and Mel, 2001）。后者，通常称为现实模型，得益于实验技术和计算资源的进步，变得日益可行（Druckmann et al., 2007, Hay et al., 2013, Hendrickson et al., 2011, Hines et al., 2008, Markram et al., 2015, Rapp et al., 1996, Roth and H?usser, 2001, Schoen et al., 2012, Wood et al., 2004）。许多这些模型纳入了用于电压门控通道的Hodgkin–Huxley型公式，该公式使用一组紧凑的门控变量来描述激活和失活动力学（Hodgkin and Huxley, 1952）。在另一端是马尔可夫链模型，在该模型中，通道被表示为一组通过电压依赖转变相连的离散构象状态（Hille, 1992, Lampert and Korngreen, 2014, Sakmann and Neher, 1995, Sigg, 2014）。马尔可夫模型提供了更大的机制灵活性，可以表征在Hodgkin–Huxley公式中难以捕获的特征，包括多个闭合状态、失活构象和替代动力学路径。然而，这种灵活性是有代价的：随着状态和转变数量的增加，必须从实验数据中推断的自由参数数量也随之增加（Almog and Korngreen, 2016, Almog and Korngreen, 2014）。实际上，这往往在模型复杂度和用于约束它的数据信息量之间造成不匹配。

这个问题在模型拟合到宏观记录时尤为相关。宏观测量提供了关于通道群体总体行为的丰富信息，但它们并不直接报告马尔可夫方案中的每一个微观转变（Fink and Noble, 2009, Nowotny et al., 2007）。因此，一些参数可能对测量输出只有微弱影响，尽管它们仍然是正式模型结构的一部分。这给优化带来了实际困难：对目标函数影响甚微的参数难以可靠估计，可能减慢收敛，并可能在提高预测价值方面没有改进的情况下增加模型维度（Ben-Shalom et al., 2012, Gurkiewicz and Korngreen, 2007, Hay et al., 2011, Keren et al., 2005, Menon et al., 2009）。因此，挑战不仅在于拟合通道模型，还在于确定哪些模型拓扑和哪些转变类别实际可及于特定类型的测量。

一个相关问题是模型拓扑本身可能塑造参数可及性。在串联马尔可夫链中，拓扑上远离开放状态的转变可能对测量输出的方差贡献很小，而直接与开放状态耦合的转变可能占主导。如果是这样，那么估计某些参数的困难不仅仅是数值或算法上的，而是结构性的：它源于模型中状态和转变的排列。这种可能性对如何设计马尔可夫模型具有重要含义。添加状态可能增加形式真实性，但也可能引入仅被可用数据弱约束的参数。相反，替代拓扑，包括循环排列，可能重新分配敏感度并改善模型复杂度与信息内容之间的平衡（Colquhoun et al., 2004, Menon et al., 2009）。

敏感度、不确定性和可识别性分析已被应用于离子通道和膜模型一段时间，主要在心脏电生理学领域。Fink和Noble（2009）使用局部、导数基敏感度来评估心脏通道马尔可夫模型的可识别性，Sobie（2009）使用多元回归将最大电导与动作电位特征联系起来。贝叶斯方法已量化通道参数的后验不确定性并检测不可识别的马尔可夫方案（Siekmann et al., 2011, Siekmann et al., 2012, Daly et al., 2015），不确定性量化已应用于快速钠电流（Pathmanathan et al., 2015）以及更广泛的心脏动作电位模型（Johnstone et al., 2016, Mirams et al., 2016）。基于方差的Sobol指数已被计算用于Hodgkin–Huxley模型（Torres Valderrama et al., 2015, Tenn?e et al., 2018）以及心脏K+电流的Hodgkin–Huxley型公式（Hu et al., 2018）。相关工作已涉及广义Hodgkin–Huxley模型的可识别性（Walch and Eisenberg, 2016）、信息性电压波形的设计（Kargol et al., 2002, Beattie et al., 2018）、拟合策略的选择（Clerx et al., 2019）以及马尔可夫拓扑的系统选择（Menon et al., 2009, Mangold et al., 2021）。这些研究在给定的模型内分析敏感度或可识别性。敏感度结构本身如何在拓扑变化时发生变化，同时保持协议和参数集合固定，据作者所知，尚未被系统地检验。

本研究使用全局Sobol敏感度分析（Saltelli et al., 2008）来解决这个问题，以检验电压门控离子通道马尔可夫模型中参数敏感度如何依赖于模型拓扑、刺激协议和参数不确定性。与其直接关注参数拟合，不如提出一个更基本的问题：在常用的电压钳协议下，给定模型中的哪些转变能显著影响开放概率的方差？为此，分析了复杂度递增的模型序列，从最小的两态闭合-开放模型开始，扩展到包括失活的线性三态和四态方案，然后将其与循环三态拓扑进行比较。检查了电压步和正弦协议，并在第一阶敏感度的同时量化了总敏感度和相互作用贡献。本研究做出了四项贡献。首先，在保持协议和集合固定的情况下，对线性、循环和失活拓扑进行受控比较，表明线性链中远处参数的弱点是串联拓扑的结构结果，循环拓扑从根本上重新分配了敏感度。其次，明确分解为第一阶和相互作用贡献表明这种弱点未被相互作用所挽救。第三，20至200 Hz之间的正弦刺激保留了步协议中发现的转变级层级。第四，约束一个转变表明低Sobol指数反映的是指定集合中竞争瓶颈的相对灵活性，而非某个转变的内在无关性。总之，这些结果定义了参数可及性的拓扑依赖限制，并为构建稳健且可解释的离子通道模型时选择模型复杂度和拓扑提供了实用指南。

# 章节片段

## 电压门控离子通道的马尔可夫模型

具有N个状态的通道的马尔可夫模型由其N×N转变速率矩阵Q指定（Sakmann and Neher, 1995）。非对角元素Qij是从状态i到状态j的转变的速率常数kij，当两个状态不直接相连时为零。每个对角元素是其所在行其他元素的负和，使得每一行的和为零：

Qij = kij(V) (i≠j)，Qii = -∑(j≠i) kij

每个速率常数通过以下公式依赖于膜电位V（mV）：

kij(V) = Aij exp(sij V / zij)

其中……

## 两态模型

离子通道最简单的马尔可夫模型由两个状态组成：闭合和开放（方案1，图1A）。对于电压门控通道，描述这些状态之间转变的速率常数是电压依赖的，详见2.1节。这种直接的公式包含四个自由参数：两个指数前速率常数（A12和A21）和两个电压依赖参数（z12和z21）。为了评估这些参数的变化如何影响模型行为，……

# 讨论

本研究检验了描述电压门控离子通道动力学的马尔可夫模型的参数敏感度，旨在平衡模型复杂度和可解释性。使用全局方差基Sobol分析应用于两态和三态线性模型、三态循环拓扑（方案3）和四态失活模型（方案4），表明敏感度结构强烈依赖于拓扑，而仅弱依赖于协议。在线性链中，转变……

# 结论

电压门控离子通道马尔可夫模型中的参数敏感度由刺激协议、拓扑和集合定义共同决定：振荡协议不能挽救串联瓶颈，循环路径重新分配控制，失活在持续去极化期间将主导转移到O–I而不消除远处弱点，且明显的无关性在瓶颈被约束时可以逆转。这些结果建立了模型构建的实用、拓扑敏感约束。

# CRediT作者贡献声明

Alon Korngreen：方法学，调查，形式分析，数据整理，概念化。

# 资金

本工作由以色列科学基金授予AK的资助（#225/20）支持。

# 数据可用性

所有模拟和分析使用的代码可在 https://github.com/alon67/MarkovSensitivity 获得。

# 生成式AI和AI辅助技术在稿件准备过程中的声明

在本工作准备过程中，作者使用Claude 5.5进行文本编辑和措辞。作者根据需要审查和编辑了输出，并对发表文章的内容承担全部责任。

# 利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

# 作者信息

Alon Korngreen
Bar Ilan大学Leslie和Susan Gonda跨学科大脑研究中心，以色列Ramat Gan 5290002