PPARγ 激活通过维持肠道稳态缓解高脂饮食诱导的肥胖所加剧的食物过敏

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：PPARγ Activation Rescues High?Fat Diet?Induced Obesity Exacerbated Food Allergy by Maintaining Intestinal Homeostasis

　　

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  PPARγ抑制增强肥大细胞活化，但不影响IgE-FcεRI结合。
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  PPARγ激活缓解高脂饮食（HFD）加重的食物过敏，但不改变Th2反应。
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  PPARγ激活恢复肠道屏障并扩增RORγt? Treg细胞。
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  PPARγ激活逆转肠道菌群失调并恢复乳杆菌（Lactobacillus）丰度。

引言

食物过敏是一种常见的慢性炎症性疾病，其特征是产生食物过敏原特异性IgE，过去几十年患病率持续上升[1]。基于1998年至2018年的一项大规模流行病学研究，英国幼儿食物过敏的住院率每年增加6.6%[2]。最近，中国学者发现，1999年至2019年间，重庆地区儿童食物过敏患病率从3.5%上升至11.1%[3]。近年来，许多研究表明食物过敏风险与环境变化和饮食相关。具体而言，过去几十年中，现代社会饮食模式发生了巨大变化，导致人们摄入高糖高脂食物，这促使肥胖发病率上升[4]。最近的流行病学研究发现，肥胖与食物过敏患病率增加有关[[5], [6], [7]]。然而，这两种疾病之间的病因及潜在联系机制仍很大程度上尚不明确。

过量摄入HFD导致肥胖，可能重塑免疫反应并促发免疫病理。据报道，高脂饮食可加速卵白蛋白（OVA）诱导的呼吸道炎症，这可能是通过促进T辅助细胞1（Th1）、Th2和Th17细胞的分化实现的[8]。在过敏性炎症背景下，HFD诱导的肥胖促进Th17细胞因子分泌，从而加剧疾病进程[9]。此外，HFD诱导的肥胖加重类特应性皮炎性食物过敏，并已证实与肠道微生物组成改变和肠道功能障碍有关[10]。因此，阐明HFD诱导的肥胖如何影响食物过敏至关重要。此外，深入探究HFD诱导的肥胖调节细胞功能的详细机制将有助于我们更好地理解HFD在各种疾病中的作用。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是核受体家族中配体激活型转录因子的成员，在各种细胞中大量表达并参与多种生物过程。在脂肪细胞中，PPARγ激活促进脂肪细胞分化和成熟细胞的能量储存[11]。在肠道中，PPARγ被认为是肠道稳态的重要调节因子，因为上皮细胞PPARγ激活通常通过抑制NF-κB信号通路降低促炎基因表达，并调节肠道微生物群组成[12]。肥胖小鼠回肠中PPARγ表达下调，这些小鼠易患肠道炎症[13]。使用PPARγ激动剂罗格列酮（rosi）治疗可修复肥胖小鼠受损的肠道黏膜屏障[14]。然而，HFD诱导的肥胖是否通过PPARγ抑制影响食物过敏的发展仍不清楚。

我们先前的研究表明，HFD诱导的肥胖加重食物过敏，这可能与PPARγ抑制有关[15]。在此，我们证明PPARγ抑制可导致肥大细胞活化。我们进一步阐明，在HFD诱导的肥胖背景下，PPARγ激活通过抑制肥大细胞活化、促进Treg细胞分化和恢复肠道微生物稳态来抑制食物过敏的发展。这些发现揭示了HFD诱导肥胖在食物过敏发展过程中不利影响的一个此前未被认识的机制，具有潜在的临床意义。

章节片段

化学试剂

罗格列酮（Rosi，化学合成，纯度99.98%）购自MedChemExpress LLC（美国新泽西州）。T0070907（纯度≥99.9%）购自Selleck Chemicals（德国慕尼黑）。卵白蛋白（OVA）和硫酸铝钾购自Sigma-Aldrich（美国圣路易斯）。抗小鼠IgE/IgG/IgG1/IgG2a抗体购自SouthernBiotech（美国伯明翰）。小鼠肥大细胞蛋白酶-1（mMCP-1）、白细胞介素-4的酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒

PPARγ抑制促进IgE介导的BMMCs活化

我们先前的研究揭示，HFD诱导的肥胖抑制回肠中PPARγ表达，同时伴随肥大细胞活化（图S3）。为了探究PPARγ对肥大细胞活化的影响，在使用OVA特异性IgE处理前，用PPARγ拮抗剂预处理BMMCs 60分钟。结果显示，拮抗剂处理后细胞活力或CD117?FcεRI?细胞比例无显著变化（图1A和B）。值得注意的是，PPARγ拮抗剂显著增强了分泌

讨论

目前的数据表明，HFD作为肥胖的主要驱动因素，被认为与过敏性疾病的发生有关[25]。我们的研究建立了HFD诱导的肥胖与食物过敏之间的机制联系，揭示HFD诱导的肥胖抑制Treg细胞功能、促进肥大细胞活化并破坏肠道微生物群平衡，从而增强过敏反应。从机制上讲，我们阐明了HFD诱导的肥胖加重食物过敏

结论

高脂饮食（HFD）诱导的肥胖与食物过敏风险增加有关。在本研究中，我们提供了令人信服的证据，表明HFD诱导的肥胖通过抑制PPARγ加重食物过敏反应。对HFD喂养的肥胖小鼠口服罗格列酮可减少肥大细胞活化、扩增RORγt?Foxp3? Tregs并维持肠道屏障完整性。基于这些机制发现，PPARγ激动剂如罗格列酮可能提供一种潜在的预防

数据可用性

数据可根据要求提供。

资助

本工作得到了广东省重点领域研发计划特别项目（编号：2022B0202030002）、中国江西省自然科学基金（编号：20232ACB205022）、南昌大学食品科学与技术国家重点实验室研究项目（编号：SKLF-ZZB-202318）以及南昌大学食品科学与技术国家重点实验室开放课题（编号：SKLF-KF-202205）的支持。

CRediT作者贡献声明

Fan Yang：写作——审阅与编辑，写作——初稿，软件，方法论，调查，形式化分析。Yan Liu：方法论，调查。Shuangyan Zheng：调查，数据整理。Xuanyi Meng：方法论，概念化。Yong Wu：软件，概念化。Zhihua Wu：验证，方法论。Xin Li：写作——审阅与编辑，验证，监督，资金获取，概念化。Hongbing Chen：监督，概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

Fan Yang|Yan Liu|Shuangyan Zheng|Xuanyi Meng|Yong Wu|Zhihua Wu|Xin Li|Hongbing Chen