《Journal of Orthopaedic Translation》：Macrophage reprogramming in degenerative musculoskeletal diseases: From tissue-niche biology to therapeutic translation
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退行性肌肉骨骼疾病（DMSDs），包括骨关节炎（OA）、骨质疏松症（OP）、椎间盘退变（IVDD）和肌少症（SP），通过疼痛、结构恶化、活动能力丧失、骨折风险和功能衰退造成重大负担。尽管这些疾病常被归类为与年龄相关的肌肉骨骼疾病，但它们起源于不同的组织微环境，
退行性肌肉骨骼疾病（DMSDs），包括骨关节炎（OA）、骨质疏松症（OP）、椎间盘退变（IVDD）和肌少症（SP），通过疼痛、结构恶化、活动能力丧失、骨折风险和功能衰退造成重大负担。尽管这些疾病常被归类为与年龄相关的肌肉骨骼疾病，但它们起源于不同的组织微环境，不能由单一致病机制解释。巨噬细胞处于退行性应激与组织结局之间的核心位置，但其功能远超二元M1/M2极化模型。本综述提出一种用于DMSDs中巨噬细胞重编程的疾病微环境适应框架。在该框架中，巨噬细胞根据其在各组织环境中执行的病理任务进行解读：在OA中为炎症放大和疼痛相关的滑膜串扰，在OP中为骨免疫重塑，在IVDD中为免疫屏障破坏和巨噬细胞-髓核（NP）细胞反馈，在SP中为衰老肌肉中受损的再生支持。研究人员讨论了巨噬细胞功能状态如何受转录和表观遗传调控、免疫代谢重编程、炎症信号传导、自噬和细胞器质量控制以及局部微环境来源线索的塑造。随后根据治疗策略是中断上游微环境应激、重定向炎症和代谢解码、恢复质量控制能力，还是重塑巨噬细胞介导的组织通讯来对其进行评估。最后，研究人员提出，巨噬细胞靶向治疗应通过证据层级进行评估，从标志物变化进展到功能重编程、巨噬细胞因果验证以及疾病特异性结构或功能改善。该框架可能有助于将巨噬细胞可塑性从一个广泛的免疫学概念转化为一种更精确、可检验且适应疾病的肌肉骨骼退变治疗策略。
退行性肌肉骨骼疾病（DMSDs）包括骨关节炎（OA）、骨质疏松症（OP）、椎间盘退变（IVDD）和肌少症（SP），这些疾病通过慢性疼痛、结构破坏、活动能力下降、骨折风险和功能衰退对患者造成重大负担。尽管它们常被归为一组年龄相关的肌肉骨骼疾病，但每种疾病起源于不同的组织微环境，不能用单一发病机制解释。巨噬细胞作为先天免疫系统的可塑性细胞，位于退行性应激与组织结局之间的关键界面，然而其功能远超传统的M1/M2二元极化模型。在体内，巨噬细胞表型往往是混合、动态且受组织背景强烈影响的，因此简单的极化分类不足以描述其真实功能。为此，研究人员提出了一种“疾病微环境适应框架”，以疾病微环境为组织单元，将巨噬细胞状态和功能与时空背景、因果关联及治疗可行性联系起来，旨在弥合描述性巨噬细胞表型、疾病特异性功能解读、因果验证和治疗转化之间的差距。
本综述系统回顾了OA、OP、IVDD和SP中巨噬细胞的作用。在OA中，滑膜巨噬细胞在关节环境中与软骨碎片、炎性因子和机械应力持续接触，通过分泌TNF-α、IL-1β、IL-6等因子促进软骨基质降解，并通过OSM-OSMR信号激活成纤维细胞；单细胞分析显示募集的CCR2+巨噬细胞亚群在实验性OA中扩增，而TIM4+CX3CR1+驻留巨噬细胞发生空间重排。在OP中，巨噬细胞嵌入骨免疫重塑网络，炎症性巨噬细胞通过TNF-α、IL-1、IL-6促进破骨细胞生成并抑制成骨，但需与破骨细胞分化区分；例如OLR1+巨噬细胞富集炎症和破骨相关程序，并预测HBEGF-CD9与破骨细胞通讯。在IVDD中，正常椎间盘无血管且免疫受限，随着纤维环破裂和神经血管长入，巨噬细胞进入椎间盘，产生MMPs、ADAMTS等降解基质，并通过PDGF信号促进NP细胞成骨重编程；巨噬细胞与衰老NP细胞之间形成SASP样正反馈环。在SP中，巨噬细胞在损伤后早期清除坏死纤维，随后转变为修复支持表型，而衰老肌肉中修复型巨噬细胞减少，炎症型持续存在，LYVE1相关和脂质相关巨噬细胞状态改变，导致卫星细胞功能受损。
在技术方法层面，该综述为叙述性综述，研究人员系统检索并整合了多篇文献证据，包括单细胞/单核转录组学、空间转录组学、谱系追踪、基因编辑（如CRISPR/Cas9、TALEN）和功能实验等。样本来源涵盖人类OA滑膜、OP骨髓、IVDD椎间盘以及衰老和肌少症肌肉的单细胞研究等。
在主要研究结果方面，各章节结论如下。
2. 不同退行性肌肉骨骼疾病中的巨噬细胞微环境与功能边界：巨噬细胞的组织定位、起源和病理功能因疾病而异。
2.1 骨关节炎：滑膜-软骨-软骨下骨轴：滑膜巨噬细胞通过分泌炎性因子和基质降解酶放大滑膜炎和软骨分解，并通过OSM-OSMR等信号与成纤维细胞串扰；驻留与募集巨噬细胞亚群发生空间重排。
2.2 骨质疏松症：骨免疫重塑轴中的巨噬细胞：巨噬细胞调节破骨与成骨平衡，但须与破骨细胞谱系区分；OLR1+巨噬细胞通过HBEGF-CD9通讯促进破骨相关程序。
2.3 椎间盘退变：免疫屏障破坏、基质降解和神经炎症轴中的巨噬细胞：巨噬细胞浸润程度随退变进展而增加，通过PDGF、OSM等信号促进NP细胞重编程、衰老和基质降解，并参与椎间盘源性疼痛。
2.4 肌少症：衰老肌肉再生中的巨噬细胞：衰老肌肉中修复支持型巨噬细胞减少，炎症型持续存在，巨噬细胞与肌肉卫星细胞通讯受损，影响再生。
2.5 跨疾病整合：驻留细胞通讯连接巨噬细胞状态与组织结局：巨噬细胞通过细胞通讯发挥功能，如IL-6介导巨噬细胞-成骨细胞通讯，OSM介导巨噬细胞-成纤维细胞通讯等。
3. 巨噬细胞功能重编程的生物学基础：调控机制包括遗传扰动、表观遗传、代谢、炎症信号和自噬。
3.1 巨噬细胞状态稳定性的遗传扰动与表观遗传控制：CRISPR/Cas9、TALEN用于因果验证；表观遗传修饰（DNA甲基化、RNA甲基化、组蛋白修饰）和非编码RNA决定状态稳定性和炎症记忆。
3.2 炎症持续与消退的代谢控制：炎性巨噬细胞依赖糖酵解和ROS，修复型依赖OXPHOS和脂肪酸氧化；精氨酸、谷氨酰胺代谢参与调节。
3.3 炎症信号解码：NF-κB、MAPK、JAK/STAT等通路整合微环境信号，但组织结局取决于通路动力学和下游细胞网络。
3.4 自噬与细胞器质量控制：自噬清除损伤线粒体、限制炎症小体激活，恢复自噬可促进炎症消退和修复支持。
3.5 微环境依赖性调控与证据边界：氧、pH、基质硬度和损伤信号塑造巨噬细胞功能；证据应分级，从标志物到功能再到因果验证。
4. 跨疾病微环境的巨噬细胞调控治疗策略：干预按治疗逻辑分为四类。
4.1 减少上游微环境应激以阻止适应不良的巨噬细胞活化：如OA中的运动、LIPUS和抗氧化纳米平台，OP中的骨修复材料，IVDD中的MnO
2@TMNP和CeMn-PEG纳米酶。
4.2 靶向巨噬细胞中的炎症和代谢解码：如亚精胺抑制MAPK，银杏内酯调节SIRT3/NF-κB，FCGR2A敲低促进STAT3修复反应。
4.3 恢复巨噬细胞质量控制程序以促进组织修复：如TMNP@SR调节巨噬细胞自噬，LA-Au NPs增强溶酶体自噬和线粒体OXPHOS。
4.4 将巨噬细胞重编程转化为组织水平修复信号：如iMSC-EVs抑制糖酵解重编程，IL-25诱导的巨噬细胞通过Shh信号改善老年肌肉功能。
4.5 在疾病特异性情境中评估治疗转化：需证明巨噬细胞因果必要性，并考虑递送可行性、结构安全和组织相关终点。
讨论部分指出，当前主要挑战包括巨噬细胞亚群的可重复性、治疗时机的选择、方法学陷阱（如M1/M2标记不能定义体内身份）、细胞选择性递送和安全性，以及不同疾病中递送限制。未来研究应结合单细胞/空间组学、谱系追踪和功能扰动，建立疾病相关条件下的巨噬细胞因果证据。结论部分可翻译为：巨噬细胞重编程为理解DMSDs提供了有用框架，但不应被视为从炎症到抗炎表型的普遍治疗途径。巨噬细胞靶向治疗的价值取决于巨噬细胞是否在治疗效应中占据必要位置，以及其调节能否带来组织相关的结构或功能改善。未来的研究应超越描述性极化标志物，整合组织微环境、调控机制、因果验证、递送可行性和终点相关性，从而将巨噬细胞重编程从广泛免疫学概念推向精准的情境适应治疗转化。
