氮化碳/镍金属光氧化还原催化实现醚的直接α-C(sp3)─H烷基化与芳基化

《ChemSusChem》：Direct α-C(sp3)─H Alkylation and Arylation of Ethers Enabled by Carbon Nitride/Nickel Metallaphotoredox Catalysis

　　

α-C(sp³)─H键的直接官能化为将丰富原料和复杂分子转化为高附加值产品提供了有力策略，但避免贵金属光催化剂的可持续催化平台仍发展不足。在此，研究人员报道了一种金属光氧化还原（metallaphotoredox）体系，将可回收氮化碳纳米片与镍催化相结合，用于可见光下醚、酰胺和苄位底物的直接α-C(sp³)─H交叉偶联。该方法在空气中温和温度下运行，并使用芳基卤化物和烷基卤化物实现α-C(sp³)─C(sp²)和α-C(sp³)─C(sp³)键形成，包括THF（tetrahydrofuran，四氢呋喃）、2-MeTHF（2-methyltetrahydrofuran，2-甲基四氢呋喃）、1,4-dioxane（1,4-二氧六环）和DME（1,2-dimethoxyethane，1,2-二甲氧基乙烷）等具挑战性的醚供体。在电子性质多样的芳基卤化物中展示了广泛的官能团耐受性，而对氯雷他定（loratadine）、咖啡因（caffeine）和非诺贝特（fenofibrate）等药学相关分子的后期烷基化突出了该平台用于分子多样化的效用。氮化碳光催化剂易于回收并在五个循环中重复使用而无活性损失，该过程进一步转化为连续流（continuous flow），提供加速的反应动力学并降低光催化剂负载量。结合Stern–Volmer分析、自由基捕获、循环伏安法（CV）、核磁共振（NMR）波谱和密度泛函理论（DFT）计算的机理研究支持一个双催化循环，其中光激发氮化碳促进α-杂原子稳定自由基的氧化生成，而镍介导自由基捕获、交叉偶联和产物生成还原消除。这项工作确立氮化碳作为地球丰产、可回收的替代贵金属光催化剂用于金属光氧化还原C─H官能化，并将多相光催化的范围扩展到直接α-C(sp³)─H交叉偶联。

现代合成有机化学的重要目标是将丰富、未官能化烃原料直接转化为高附加值产品，而催化C─H键官能化可不经预活化实现药物样骨架多样化。尽管C(sp²)─H键官能化已取得进展，但α-C(sp³)─H键因键解离能高、极性低而选择性活化困难。传统去质子化/亲核取代需有机锂或格氏试剂等强碱性金属试剂，官能团耐受性受限。四氢呋喃（THF）等醚广泛存在于生物活性化合物中，但其α-C(sp³)─H键缺乏易离子化质子，简单碱介导活化不可行；Shirakawa等以二叔丁基过氧化物（DTBP）热解产生自由基，Gong等以镍/DTBP/锌热氧化还原实现N-、O-α-C(sp³)─H碳官能化，但需高温和化学计量过氧化物，规模应用存在危险。可见光光氧化还原/镍双催化可在温和条件产生自由基，Doyle、Molander和MacMillan等已用铱光氧化还原/镍体系芳基化醚和酰胺，但贵金属成本、可回收性和可持续性仍是问题。碳氮化物（CNx，carbon nitride）具有易制备、电子结构可调、化学/热稳定性好和多相可回收等优点，但用于未活化醚和苄位α-C(sp³)─H，尤其α-C(sp³)─C(sp³)成键仍少见。因此，研究人员开展氮化碳/镍金属光氧化还原研究，在可见光、40 ℃、空气中实现醚、酰胺和苄位底物的直接α-C(sp³)─H芳基化和烷基化，并考察回收、连续流、底物范围和机理。该工作意义在于建立地球丰产、可回收的氮化碳替代贵金属光催化剂的平台，扩展多相光催化至直接α-C(sp³)─H交叉偶联。

关键技术方法（≤250字）：研究人员以三聚氰胺热缩聚制备石墨相氮化碳（gCNx），经研磨和二次热剥离得到氮化碳纳米片（nCNx），并用XRD、ATR-FTIR、CHN元素分析、N₂物理吸附、SEM/TEM、EDX和ICP-OES表征。催化反应在420 nm LED、空气和40 ℃下优化，考察光源、浓度、nCNx负载、镍源、配体、碱和控制实验，并开展12倍放大、连续流和5次回收。机理研究采用Stern–Volmer分析、光致发光淬灭、TEMPO自由基捕获、循环伏安法（CV）、原位¹H-NMR和密度泛函理论（DFT）计算；本研究不涉及样本队列来源。

研究结果如下。3.1 催化剂合成与表征（Catalyst Synthesis and Characterization）：通过三聚氰胺热缩聚和二次热剥离制备nCNx；XRD显示2θ 12.8°和27.3°的(100)、(002)衍射峰，ATR-FTIR显示N-杂环和三嗪/七嗪单元特征，CHN元素分析C/N比为0.60，BET比表面积为28 m² g^?1，TEM显示不规则片状形貌，表明目标氮化碳纳米片成功获得。3.2 反应优化与控制实验（Reaction Optimization and Control Experiments）：通过筛选光源、浓度、nCNx负载、镍源、配体和碱，确定420 nm紫光、稀释条件、12.5 mg mL^?1 nCNx、NiCl₂·glyme（10 mol%）、dtbbpy和Na₂CO₃（2当量）为优化条件，3aa产率84%；THF兼具氢原子供体和反应介质作用；无nCNx、无镍、无配体、无碱或无光均导致无产物或低产率；热过滤后滤液不再生成产物，支持多相光催化；表观量子产率（AQY）为0.09%，符合非链式光催化机理；E-factor为12.2，较基准热过程废物减少64%，分离产率88%，显示可持续性。3.3 催化实验与底物耐受性（Catalytic Experiments and Substrate Tolerance）：通过考察C─H供体和芳基卤化物，THF与芳基溴2a给出3aa分离产率74%，12倍放大产率71%；连续流较批次提高至7.5倍，nCNx负载降至8 mg mL^?1；2-MeTHF给出反马氏/马氏产物35%/38%，二乙醚31%，甲苯69%，均三甲苯75%，DMA 96%，DMF 79%，NMP马氏/反马氏66%/31%，1,4-二氧六环24%，DME 63%；芳基卤电子性质影响小，邻甲基溴代芳烃产物95%；成功实现C(sp³)─C(sp³)交叉偶联3am（64%），为异相光催化剂C─H供体烷基化首例；DME芳基化偏向内部亚甲基，烷基化偏向端位；氯雷他定、咖啡因和非诺贝特后期烷基化产率43%、64%、36%，显示复杂分子多样化潜力。3.4 回收性与催化后表征（Recyclability and Post-Catalysis Characterization）：通过五次连续回收实验，3aa的HPLC产率75%–94%，无可见失活；XRD、ATR-FTIR显示结构和化学结构保持，元素分析仅轻微变化，ICP-OES检测到少量物理吸附镍，酸洗可去除且沉积镍无金属光氧化还原活性；N₂物理吸附显示比表面积28→58 m² g^?1，平均孔径21.06→13.98 nm，TEM显示部分剥离；UV-Vis归一吸光能力基本不变，TOF归一值新鲜/回收为9.2和8×10^?3 h m² AU^?1 nm^?1 g^?1，表明重复催化仅引起表面和形貌变化而不损害光催化活性。3.5 机理研究（Mechanistic Investigations）：通过DFT、TEMPO捕获、PL淬灭、Stern–Volmer、CV和原位NMR，提出M1双催化循环：nCNx由单重态激发至三重态需92.1 kcal mol^?1，随后与THF/碳酸盐发生单电子转移（SET）和氢原子转移生成THF^•；镍循环经芳基溴氧化加成、自由基捕获和产物生成还原消除，R7生成(bpy)Ni⁰吸热约35 kcal mol^?1，R8/R9为热力学有利替代路径；TEMPO完全抑制3aa并形成4aa（29%），仅THF/nCNx/Na₂CO₃/TEMPO时4aa为35%，支持α-氧自由基中间体；Ni/dtbbpy/2a混合物对nCNx发光淬灭弱，Na₂CO₃淬灭强并呈动态/静态淬灭特征；CV显示C─H供体氧化电位与转化率相关，1,4-二氧六环2.19 V（24%）、DME 2.03 V（63%）、THF 2.01 V（74%）、2-MeTHF 1.98 V（73%）、DMA 1.53 V（96%）、NMP 1.54 V（97%）；反离子由Na⁺变为K⁺使理论自由能垒由13.5升至14.6 kcal mol^?1，解释Na₂CO₃优于K₂CO₃和Cs₂CO₃。讨论部分进一步比较M2（Molander等）和M3（Doyle等）能量转移机制，认为M3虽可由nCNx三重态能量支持，但Br^•形成、Ni^IIBr₂热力学稳定及Ni^IIIBr(PhCN)Br不利等问题限制其可行性；M1仅涉及基态且关键步骤自由能变为负，更符合实验。结论翻译：本研究使用双镍/氮化碳催化体系，建立了可见光驱动α-C(sp³)─H官能化的半多相金属光氧化还原平台。该方案展示广泛实用性，能高效进行C(sp³)─C(sp²)和C(sp³)─C(sp³)交叉偶联，具有优异官能团兼容性、宽底物适用性，并在氯雷他定、咖啡因和非诺贝特等药学相关化合物修饰中表现强性能。回收测试证实nCNx连续五个催化循环中的稳健性并保持结构完整性。自由基捕获、循环伏安、NMR和DFT分析支持的机理研究揭示了由氮化碳引发的氧化单电子转移和镍催化成键的双催化循环。这项工作突显地球丰产材料作为贵金属体系实用替代品的潜力，为复杂分子合成提供简便稳健平台。