BRD1抑制剂与ASAH1抑制剂卡莫夫联用协同抑制三阴性乳腺癌

《Oncogenesis》：Co-targeting ASAH1 and the histone reader BRD1 potently suppresses TNBC growth through the transcriptional repressor BCL6

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性极强的乳腺癌亚型，靶向治疗选择有限，其死亡率高于其他乳腺癌亚型。在既往研究中，我们发现N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶1（ASAH1）在TNBC细胞中高表达，且对其遗传学和药理学靶向抑制可阻断TNBC的生长和进展。在本项研究中，我们利用表观遗传抑制剂与ASAH1抑制剂卡莫夫（carmofur）联合进行了小分子筛选，以鉴定可与卡莫夫协同靶向的潜在表观遗传调控因子，从而增强其抗肿瘤效应。我们发现溴结构域蛋白1（BRD1）抑制剂（BAY-299、NI57和OF1）与卡莫夫联用后，在细胞培养及体内模型中均能比单独使用任一药物更有效地抑制TNBC肿瘤生长。机制研究表明，BAY-299与卡莫夫联用可诱导转录抑制因子B细胞淋巴瘤6（BCL6）的更高表达，从而比单独治疗更有效地抑制抗凋亡基因B细胞淋巴瘤2（BCL2）的表达，最终增强了同时接受BAY-299和卡莫夫处理的TNBC细胞的凋亡。综上所述，本研究鉴定了一种此前未被记录的BRD1抑制剂与ASAH1抑制剂卡莫夫的联合治疗策略，为TNBC的治疗提供了有前景的方案。