代谢综合征与结直肠癌的因果关系及关键分子节点GPAT3和PLAU的多组学整合研究

《Scientific Reports》：Metabolic syndrome and colorectal cancer share GPAT3 and PLAU as candidate genes: Mendelian randomisation, machine learning, single-cell knockout and docking

　　

摘要

代谢综合征（MetS）与结直肠癌（CRC）相关，但其方向性和连接节点尚未明确。我们整合了双向孟德尔随机化（将 MetS 视为潜在遗传易感性）、MetS–CRC 转录组学交集、机器学习优先级排序、免疫反卷积、单细胞虚拟敲除和对接分析。孟德尔随机化支持了从 MetS 到 CRC 的效应（逆方差加权 OR 值 = 1.231，95% CI 1.052–1.439，P = 0.0093）；反向方向不显著，且由于仅有七个工具变量，结论尚不明确。转录组共享了 200 个共同差异表达基因，其中 36 个位于来自 MSigDB 标志集原始集合的 TNF/NF-κB 先验集合中。在所有三种算法保留的七个枢纽中，GPAT3 和 PLAU 在 GSE10950 和 TCGA/GEPIA2 中均显著，其中 GPAT3 在 MetS 和 CRC 对比之间方向一致，而 PLAU 仅在肿瘤平台之间一致。GPAT3 虚拟敲除扰动了血管形态发生、细胞外基质组织和髓系激活。PLAU 与肿瘤中性粒细胞相关性最强（r = 0.376）。三种配体与 PLAU 催化结构域的对接预测三者均能结合，其中 AGB（N-(1-金刚烷基)-N′-(4-胍基苄基) 脲）和阿米洛利的结合最强。这些发现与 MetS 到 CRC 的因果关系方向一致（对 MR-PRESSO 异常值修正和 MR-RAPS 具有稳健性，并通过多变量 MR 置于背景下），并提名 GPAT3 和 PLAU 作为待测试的候选节点。