螨类和啮齿动物介导的人群季节性恙虫病感染的流行病学建模与最优干预策略

《Journal of Microbiological Methods》：Epidemiological modeling and optimal intervention strategies for seasonal scrub typhus infection in human population mediated by mites and rodents

　　

摘要

恙虫病是一种重新出现、具有重大公共卫生关注的虫媒传染病，尤其在地方性流行地区，季节性因素对传播动力学具有显著影响。从事农业和田间活动的个体特别容易受到感染螨虫暴露的增加，尤其是在季风季节，因此凸显了采取适当预防措施以降低传播风险的重要性。基于此，我们开发了一个带有最优控制的数学模型，用于描述人群中恙虫病的传播动力学，并纳入了人群中随季节变化的传播率。所提出的模型保证了解的正性和有界性，通过基本再生数刻划疾病持续存在的条件，并对平衡点的稳定性进行了分析。我们利用印度米佐拉姆邦从2021年1月至2022年12月的恙虫病发病数据进行了数据拟合和参数估计。研究结果表明，与子模型相比，完整模型在拟合优度统计量方面表现更优，其AIC（234.71）、AICc（251.63）、BIC（246.49）以及赤池权重（0.84505），从而为其选择提供了更强的支持。研究发现，恙虫病感染动力学对传播率??2和??3高度敏感，且感染高峰期出现在季风季节。本研究可为政策制定者提供有价值的信息，以指导实施基于证据的恙虫病感染预防和控制方法。

引言

恙虫病是一种由细菌病原体恙虫病东方体引起的虫媒人畜共患病，虽然可导致死亡，但仍被忽视（Kelly等，2009）。该疾病正在重新出现，并给公共卫生带来沉重负担，尤其在地地方性流行地区（Chaturvedi等，2025）。感染螨通过叮咬将感染传播给人类（Ramliana等，2025）。螨虫具有四个生命阶段，包括卵、幼虫、若虫和成虫，其中寄生与人类和动物的相互作用仅发生在幼虫（革螨）阶段（Jeong等，2007）。由于感染螨栖息于多种植被类型中，包括森林、稻田和种植园区域，因此农民和从事户外职业的个体感染恙虫病的风险较高（Tay等，2000）。典型症状包括叮咬部位形成黑色焦痂（eschar），并伴有发热、皮疹、肌肉酸痛、咳嗽和呕吐（Paris等，2013）。从感染到症状发作的间隔为6至21天，但症状通常在感染螨叮咬后10至12天出现（Vashishtha等，2025）。在重症患者中，感染可能导致器官衰竭（Shivalli，2016）。该疾病造成严重的死亡负担，死亡率可能高达70%，中位数为6%（Xu等，2017，Taylor等，2015）。

恙虫病主要发生在亚太地区（即"恙虫病三角形"）的农村和山区，使近十亿人面临风险，每年估计约有百万病例（Kelly等，2009）。近年来研究表明，恙虫病已超出其历史上所认知的"恙虫病三角形"边界（Jiang和Richards，2018），在非洲、南美洲和中东部分地区出现了病例（Kelly等，2015）。恙虫病约占急性未分化发热疾病的25%（Dasgupta等，2024）。恙虫病于1899年首次在日本报告，此后广泛传播至亚太地区各国（Ni等，2025）。恙虫病在印度已有数十年的流行历史。历史记录表明，印度自1917年以来就存在恙虫病，主要暴发报告发生在第二次世界大战期间和1965年的印巴战争期间。1990年代，感染在巴基斯坦边境附近重新出现（Singh，2004）。尽管历史上已获认知，恙虫病在印度仍然是发热性疾病中诊断不足且报告不足的原因之一，由于其在各邦广泛流行，持续对公共卫生构成挑战。恙虫病在印度多地流行，尤其是北部（喜马偕尔邦、查谟和克什米尔）、东北部（阿萨姆邦、那加兰邦、米佐拉姆邦）和南部邦（喀拉拉邦、泰米尔纳德邦）（Mohapatra等，2024）。印度东北部的亚热带雨林为病媒增殖提供了有利条件，同时也极易受到气候变化影响（Ravindranath等，2011）。在米佐拉姆邦，恙虫病病例的增加归因于后季风和冬季期间人类与灌木植被及农业田野的接触增多。采取预防措施，如防护服和驱蚊剂（Makwarela等，2025），对于减轻疾病传播至关重要（Lalrinkima等，2017）。

由于症状与疟疾、钩端螺旋体病和登革热等疾病重叠，恙虫病及其他疾病的临床诊断具有挑战性（Lokida等，2020）。恙虫病可通过PCR、血清学检测和抗原检测测试在实验室进行诊断（Venkatesan等，2025）。多西环素（200 mg/天）被广泛用作恙虫病的一线治疗药物，而其他抗生素如阿奇霉素、氯霉素、利福平和喹诺酮类也显示出临床有效性（Ajith等，2017）。在恙虫病等感染中，抗体反应与疾病严重程度的关系复杂，且不会提供长期免疫保护（Devamani等，2021）。证据表明，恙虫病感染后的免疫可能是短暂的，约有一半康复者在感染后一年内血清学转阴，从而使其在康复后数月内对异源型恙虫病东方体重新感染易感性增加（Saunders等，1980）。在高度地方性流行地区，已报道恙虫病再感染，主要与抗原多样性以及针对该病原体的适应性免疫持续时间有限有关（Ha等，2017）。恙虫病的传播动力学在不同地区和时间段存在差异，且在全球范围内具有显著的人口学多样性（Yang等，2025）。

亚洲不同地区的恙虫病发病季节性变化各异。在中国，恙虫病通常分为夏季型和秋季型，夏季型从5月至11月为主，秋季型主要发生在10月至11月之间（Yao等，2019），而在韩国，发病率从9月开始上升，10月达到高峰（Kweon等，2009）。在印度，恙虫病病例最多的时期通常出现在7月至2月之间的季风后期（Devasagayam等，2021）。

数学建模一直是分析和理解许多传染病传播动力学的基本工具。尽管恙虫病的负担日益加重，但其传播动力学尚未通过数学建模进行广泛探索。（Kim等，2010）建立了一个描述细菌疾病在革螨群体中传播的模型，突出了啮齿动物作为自然宿主的角色。Min和Cho（2018）提出了两个包含三种生物种群的动态模型，由啮齿动物、革螨和人类组成，其中啮齿动物作为革螨的自然宿主。该研究表明，降低人类与革螨的接触是控制恙虫病最可行的方法，因为控制革螨或啮齿动物种群对疾病的控制效果有限。（Pathak等，2025）开发了HIV与恙虫病共感染传播动力学的模型。该框架采用SIR模型描述人类中的疾病进展，而在恙虫病背景下，利用SI模型表示病媒和储存宿主动力学。结果表明，有效控制共感染依赖于减少HIV阳性个体与感染螨的接触。（Chauhan等，2025）开发了基于SEIR模型的结核病-恙虫病共感染模型，其中纳入了疾病进展中的潜伏期。研究发现，共感染患者较高的康复率可降低患病率，而对储存宿主的生态控制对于管理螨和储存宿主种群至关重要。（Dhar和Sajid，2025）提出了利用Atangana–Baleanu分数阶算子用于印度东北部地区恙虫病的人-螨室间模型，纳入记忆效应以考虑复发，并使用时间依赖的基本再生数以捕捉传播模式。

尽管取得了这些进展，恙虫病感染的数学建模仍存在显著空白，尤其是在最优控制策略的整合方面。本研究通过开发一个明确将控制干预纳入传播动力学的模型来弥补这一空白。虽然早期模型往往忽视干预措施，但本研究将这些策略纳入其中，以评估其在控制感染传播方面的有效性。此外，所提出的模型提供了一个数学框架，描述了恙虫病如何通过螨、啮齿动物和人类之间的相互作用进行传播。通过考虑这些种群之间的联系以及人类中的感染发生，该模型在一个统一的框架内捕捉了疾病传播的主要生物学过程。这增强了模型的真实性和对公共卫生规划提供了有用的见解。

本研究开发了一个分析框架来探索恙虫病传播动力学并量化干预措施的影响，涉及以下关键方面：

1. 构建跨人类、螨和啮齿动物种群的恙虫病传播数学模型。
2. 使用真实世界流行病学数据验证所提出的模型并评估其重现观察到的感染趋势的能力。
3. 分析季节性变异和关键流行病学参数对人群中恙虫病传播动力学的影响。
4. 设计和分析最优干预策略以有效控制疾病传播，并评估其对系统整体动力学的影响。

在第2节中，我们建立了一个描述人群中恙虫病季节性传播动力学的数学模型。模型的基本性质，包括解的正性和有界性，在第3节中得以确立。第4节聚焦于模型的阈值动力学和稳定性特征。第5节利用真实流行病学数据进行参数估计以进行模型拟合。第6节由敏感性分析组成。第7节进行数值模拟以说明分析结果并评估各种参数的影响。第8节提出了最优控制策略的制定与分析，以最小化疾病传播。最后，结论在第9节中进行讨论。

模型建立

本节专注于开发一个数学模型来解释恙虫病的传播动力学。人类人口分为三类：易感者（??1）、感染者（??2）和康复者（??3）。幼虫螨种群被分为易感螨（??1）和感染螨（??2）。啮齿动物种群被分为易感啮齿动物（??1）和感染啮齿动物（??2）。人类、螨和啮齿动物的总人口分别为

模型的定性分析

为了确立恙虫病模型（方程（1）–（7））的流行病学有效性，必须验证所有状态变量都是非负的。此外，还必须证明，对于任何严格为正的初始值，所有室的解在所有??>0时保持正数。

定理1 恙虫病模型（方程（1）–（7））的每个解在区域??={(??1,??2,??3,??1,??2,??1,??2)∈?7+:???≤??/??,????≤????/(????2+????),????≤????/????}中是有界的。

证明 首先，我们考虑总人口数的导数

平衡点

无病平衡点（DFE）对应于所有与感染相关的室在系统中消失的状态。恙虫病模型（方程（1）–（7））的DFE点为：??0=(??01,??02,??03,??01,??02,??01,??02)=(??/??,0,0,????/(????2+????),0,????/????,0)。

为了研究恙虫病的传播行为，我们关注基本再生数?0，这是一个决定疾病是减弱还是继续传播的关键阈值。我们利用下一代矩阵方法（

参数估计与数据拟合

本节专注于利用从印度米佐拉姆邦获得的流行病学数据来估计模型参数，这对于构建和验证疾病动力学中的模型至关重要。所估计的参数为探索潜在的未来情景和识别控制疾病传播的主导因素提供了基础。模型拟合使用从2021年1月至2022年12月两年期间印度米佐拉姆邦报告的恙虫病病例数据完成

敏感性分析

在本节中，我们计算了?0相对于关键参数的敏感性指数。这些指数揭示了每个参数在塑造疾病传播过程中的相对重要性（见图5）。

该分析是使用标准化前向灵敏度指数法进行的（Chitnis et al., 2008）。

定义 6.1
$\mathcal{R}_0$ 关于参数 $x$ 的灵敏度指数定义为其相对变化之比，定义为：$\mathcal{S}_{\mathcal{R}_0}^x = \frac{\partial \mathcal{R}_0}{\partial x} \times \frac{x}{\mathcal{R}_0}$。

利用该定义，我们评估数值模拟和平衡点的稳定性

本节进行了数值模拟，以更好地了解模型在不同情况和参数变化下的动力学特性。我们考虑初始条件为 $H_1(0)=12, 18, 772, H_2(0)=228, H_3(0)=0, L_1(0)=50,000, L_2(0)=1000, R_1(0)=20,000, R_2(0)=2000$，参数值如表 2 所示。模型的数值模拟结果如图 10、图 11、图 12、图 13、图 14 和图 15 所示。其中，图 10 和图 11 展示了收敛性。

控制措施描述
人类预防措施 ($p_1$)：此控制代表人类用于减少疾病传播的预防措施。它包括：
• 穿着防护衣物（例如长袖、长裤和靴子）以防止螨虫叮咬 (Chakraborty and Sarma, 2017)。
• 避免在流行区直接坐在草地或裸露的地面上。
• 户外活动后保持个人卫生，包括洗澡和换衣服。

螨虫驱避措施 ($p_2$)：此控制代表

结论
在本研究中，开发了一个数学模型来描述恙虫病在人类、螨虫和啮齿动物种群之间的传播动力学，并纳入了人类传播中的季节性变化。提出的模型确保了解的正性和有界性，并通过基本再生数表征疾病持续性，并从解析上检验了平衡点的稳定性。提出的模型拟合了来自印度米佐拉姆邦的恙虫病发病数据，覆盖时间为 2021 年 1 月至。

CRediT 作者贡献声明
Tarun Kashyap：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿，可视化，验证，软件，项目管理，数据整理，概念化。Rakesh Kumar：撰写 – 审阅与编辑，监督，方法论，调查，概念化。

资金声明
本研究未获得任何外部资金。

利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文报告的工作。

致谢
作者衷心感谢审稿人提出的宝贵意见和建议，这些意见和建议显著提高了本文手稿的质量。Tarun Kashyap 感谢喜马偕尔邦中央大学在本研究过程中提供的机构支持。

Tarun Kashyap|Rakesh Kumar
Srinivasa Ramanujan 数学系，喜马偕尔邦中央大学，Shahpur 校区，Shahpur 176206，印度