深呼气CVR-R评估副交感神经功能障碍与口服司美格鲁肽早期停药的相关性：一项多中心回顾性研究

《Journal of Diabetes Investigation》：Parasympathetic dysfunction assessed by deep-breathing CVR-R is associated with early discontinuation of oral semaglutide in type 2 diabetes: A multicenter retrospective study

　　

摘要 目的/引言：尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs）广泛用于2型糖尿病的治疗，但胃肠道不耐受常导致早期停药。口服司美格鲁肽停药的相关预测因素仍不明确，且其制剂特异地依赖于胃内条件，可能影响耐受性。研究人员探讨了R-R间期变异系数（coefficient of variation of R–R intervals, CVR-R）是否与6个月内停药相关。 材料与方法：在这项多中心回顾性研究中，筛选了2021年2月至2024年12月期间起始口服司美格鲁肽的203例连续2型糖尿病患者，经排除后共分析61例。停药组（n=21）因恶心和/或呕吐在6个月内停药，而维持组（n=40）持续治疗≥6个月。CVR-R分别在静息状态（CVR-R_rest）和深呼吸期间（CVR-R_DB）进行评估。采用多变量logistic回归评估与停药的相关性；并进行了探索性机器学习和时间-事件分析。 结果：停药组的CVR-R_DB低于维持组（中位数1.93% vs 3.26%，P<0.001）。在校正年龄和性别后，CVR-R_DB仍与停药独立相关（校正OR 0.191；95% CI 0.071–0.512；P=0.001；AUC 0.832），进一步校正神经病变分期后关联仍存在。含CVR-R_DB的年龄和性别校正模型的AUC数值上高于含CVR-R_rest的模型（0.832 vs 0.699；DeLong P=0.085）。内部推导的CVR-R_DB截断值2.55%可分层6个月持续治疗率（43.3% vs 87.1%；log-rank P<0.001），机器学习分析亦优先选择CVR-R_DB。 结论：深呼吸期间的较低CVR-R与口服司美格鲁肽因恶心和/或呕吐导致的早期停药相关。CVR-R_DB可能有助于起始治疗时的风险分层。

论文解读

一、研究背景与目的

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs）是当代2型糖尿病管理的基石药物，因其强效降糖、低低血糖风险、减重及心血管获益而被国际指南推荐用于高心血管代谢风险患者。然而，该类药物长期获益的充分实现依赖于良好的耐受性和治疗持续性。胃肠道不良事件是GLP-1 RA起始和继续治疗的主要障碍。口服司美格鲁肽（Rybelsus?）是首个通过胃吸收的GLP-1 RA，其与吸收增强剂SNAC共配方，通过提高局部胃pH和增强跨细胞通透性实现全身吸收。这一制剂特性使其对胃内条件和胃停留时间具有独特依赖性，而这些因素对注射型GLP-1 RA基本无关。既往研究提示，口服司美格鲁肽在早期治疗阶段停药风险较高，且药物暴露存在显著个体差异。然而，专门针对口服司美格鲁肽早期停药预测因素的研究仍然有限，且既往从注射型或混合GLP-1 RA人群中推导的预测因素是否适用于口服制剂尚不确定。从机制角度看，糖尿病自主神经病变，特别是副交感神经功能障碍，与胃动力受损和胃排空延迟有关，可能构成口服司美格鲁肽恶心或呕吐相关不耐受的合理且与制剂相关的易感因素。R-R间期变异系数（coefficient of variation of R–R intervals, CVR-R）是一种无创心电图自主神经评估指标，既往研究显示2型糖尿病患者CVR-R降低与胃排空延迟相关。因此，本研究旨在评估静息CVR-R（CVR-R_rest）和深呼吸CVR-R（CVR-R_DB）是否与口服司美格鲁肽因恶心和/或呕吐导致的早期停药相关。

二、研究设计与主要方法

这是一项多中心回顾性队列研究，纳入2021年2月至2024年12月期间在鹿儿岛大学医院或鹿儿岛高冈医院起始口服司美格鲁肽的连续成人2型糖尿病患者。共筛选203例患者，经排除标准筛选后最终纳入61例：停药组21例（因恶心和/或呕吐在6个月内停药）和维持组40例（持续治疗≥6个月）。排除标准包括：因恶心和/或呕吐以外原因停药、随访不足6个月且未停药、CVR-R测量缺失（包括因心律失常或传导异常无法可靠分析R-R间期、心脏起搏器、白蛋白尿数据缺失或微血管并发症分期不完整）、剂量递增不符合说明书以及起始治疗前后存在急性疾病。研究主要采用以下关键技术方法：标准化心率变异性方案进行CVR-R测量，使用同一型号心电图机（ECG-2550；日本光电株式会社），静息≥10分钟后记录12导联心电图，分析100个连续R-R间期计算CVR-R_rest；随后进行每分钟6次的节律深呼吸试验，分析100次心跳获得CVR-R_DB。统计分析采用单变量和多变量logistic回归（校正年龄和性别），并采用Firth偏差校正logistic回归进行敏感性分析；探索性分析包括深度受限决策树、随机森林分类（重复分层5折交叉验证20次）以及Kaplan-Meier时间-事件分析。所有CVR-R测量均在口服司美格鲁肽起始前完成，中位间隔4周（IQR 4–10）。

三、主要研究结果

1. 1.
   患者筛选与基线特征

最终分析队列包括61例患者，其中停药组21例、维持组40例。基线特征总体可比：平均年龄54.5±10.8岁，糖尿病病程中位数8年（IQR 6.0–11.0），BMI中位数27.5 kg/m2（IQR 25.3–29.4）。约半数患者存在早期微血管并发症：47.5%为1期神经病变，47.5%无视网膜病变，55.7%为1期肾病。静息心率在两组间相似（维持组中位数74 [IQR 68–84] vs 停药组77 [69–83] bpm；P=0.970）。记录的直立性低血压、出汗异常和腹泻或便秘均不常见且组间无显著差异。无纳入患者合并心力衰竭。维持组1例接受β受体阻滞剂，停药组无。治疗暴露方面，维持组65.0%升级至7 mg，而停药组71.4%在3 mg剂量时停药（P=0.002）。维持组中位治疗持续时间为9个月（IQR 9–12），停药组为2个月（IQR 1–4，P<0.001）。

1. 2.
   临床与自主神经参数比较

两组间基线临床和实验室参数总体相似，包括HbA1c、空腹血糖、肝功能、肾功能和白蛋白肌酐比等。然而，心脏自主神经指标存在显著差异：停药组CVR-R_rest低于维持组（中位数1.70% [IQR 1.35–2.25] vs 2.16% [1.77–3.00]；P=0.040），CVR-R_DB显著降低（1.93% [1.55–2.49] vs 3.26% [2.24–4.45]；P<0.001）。

1. 3.
   单变量分析

单变量logistic回归显示，神经病变分期增高（每增加1期，OR 1.844；95% CI 1.020–3.335；P=0.043）与停药风险增加相关。两个自主神经指标均与停药呈负相关：CVR-R_rest（OR 0.432；95% CI 0.196–0.953；P=0.038）和CVR-R_DB（OR 0.218；95% CI 0.090–0.529；P<0.001）。其他评估变量均无显著关联。

1. 4.
   多变量logistic回归

在模型1（CVR-R_DB+年龄+性别）中，CVR-R_DB保持显著（校正OR 0.191；95% CI 0.071–0.512；P=0.001），AUC为0.832。模型2（CVR-R_rest+年龄+性别）中CVR-R_rest仍显著（校正OR 0.451；95% CI 0.207–0.983；P=0.045），但AUC较低（0.699）。模型3（简约临床模型：神经病变分期+年龄+性别）中神经病变分期未达统计学显著（校正OR 1.774；95% CI 0.975–3.231；P=0.061；AUC 0.669）。模型4（临床模型+CVR-R_DB）中CVR-R_DB保持显著（校正OR 0.180；95% CI 0.062–0.520；P=0.002），而神经病变分期不再显著（校正OR 1.552；95% CI 0.765–3.148；P=0.223）；AUC为0.843。将CVR-R_DB加入简约临床模型显著改善了模型拟合（似然比检验，χ2=19.62，df=1，P<0.001），表观AUC从0.669增至0.843（ΔAUC=0.174）。DeLong检验显示模型1的AUC数值上高于模型2（0.832 vs 0.699），但差异未达统计学显著（Z=1.72，P=0.085；95% CI ?0.019–0.285）。Firth偏差校正敏感性分析结果一致。模型4的方差膨胀因子均较低（CVR-R_DB 1.26，年龄1.08，性别1.09，神经病变分期1.13），提示无明显多重共线性。

1. 5.
   探索性机器学习分析

深度受限决策树（最大深度2）在完整数据集（n=61）上仅保留CVR-R_DB作为分裂变量，阈值分别为3.1%和1.7%。CVR-R_DB≥3.1%组停药比例为0.0%（0/23），CVR-R_DB≥1.7%且<3.1%组为44.4%（12/27），CVR-R_DB<1.7%组为81.8%（9/11）。年龄、性别和神经病变分期均未被保留。随机森林（重复分层5折交叉验证20次）使用全部四个变量时平均AUC为0.742（SD 0.121），排除神经病变分期后平均AUC为0.764（SD 0.118），结果与多变量模型中神经病变分期独立贡献有限相一致。

1. 6.
   安全性与不良事件

停药组所有患者均出现恶心，38.1%出现呕吐；维持组分别为27.5%和0%（均P<0.001）。其他胃肠道症状（腹泻、便秘、腹部不适、食欲减退）频率较低且组间无显著差异。两组均无记录的低血糖事件。

1. 7.
   Kaplan-Meier分析

使用CVR-R_DB单独分类6个月内因恶心和/或呕吐停药，AUC为0.833（95% CI 0.733–0.932）。内部推导截断值为2.55%（敏感性0.81；特异性0.68；阳性预测值56.7%；阴性预测值87.1%）。按CVR-R_DB≤2.55%与>2.55%分层后，CVR-R_DB≤2.55%组的6个月持续治疗率显著低于>2.55%组（43.3% vs 87.1%；log-rank P<0.001）。

四、讨论与结论

本研究发现，深呼吸期间较低的CVR-R（副交感神经功能标志物）与口服司美格鲁肽因恶心和/或呕吐导致的早期停药独立相关。含CVR-R_DB的模型在判别能力上数值上高于含CVR-R_rest的模型，但差异未达统计学显著。在单变量分析中，两个自主神经指标和神经病变分期均与停药相关；多变量校正后，CVR-R_DB仍独立相关，而神经病变分期不再显著。将CVR-R_DB加入简约临床模型显著改善了模型拟合和判别能力。CVR-R_DB的数值上更高判别能力具有生物学合理性，因为深呼吸试验是公认的副交感神经功能测量方法，且既往研究显示深呼吸期间CVR-R（而非静息指标）与胃排空相关。神经病变严重程度在单变量分析中与停药相关，但校正CVR-R_DB后关联减弱，提示自主神经病变与躯体神经病变可能不平行进展，且胃肠道运动主要由迷走神经支配。从机制角度看，副交感神经功能障碍与糖尿病胃动力受损和胃排空延迟密切相关。与注射型GLP-1 RA不同，口服司美格鲁肽依赖胃内条件进行SNAC介导的吸收；迷走神经功能障碍患者的胃排空延迟可能改变胃停留时间和吸收相关条件，可能导致暴露和耐受性的个体差异。然而，由于未直接测量胃排空和司美格鲁肽血浆浓度，这一机制假说仍属推测性质。从临床角度看，CVR-R_DB检测无创、低成本，使用标准心电图设备即可完成，且CVR-R检测已是日本糖尿病神经病变常规评估的一部分。若经前瞻性验证，CVR-R_DB可支持个体化起始策略，如更缓慢的剂量递增、更密切的随访和恶心支持性措施。本研究中推导的2.55%截断值属于假设生成性质，需外部验证后方可应用于临床实践。

研究存在多项局限性：回顾性设计、样本量小、相对于协变量的事件数有限、CVR-R测量在起始前最长6个月内完成，这些限制了精确性并增加了模型过拟合风险；未测量胃排空和血浆司美格鲁肽浓度，机制解释仍属推断性；缺乏注射型GLP-1 RA对照组，无法进行制剂间直接比较，结果不应外推至注射型GLP-1 RA；研究人群仅包含2型糖尿病患者，对无糖尿病的肥胖人群适用性不确定；机器学习分析为探索性，性能估计可能不稳定且偏乐观；尽管纳入与排除患者的可用基线特征总体相似，但CVR-R测量的非均匀可用性及排除随访不足6个月或非恶心呕吐原因停药的患者可能引入选择偏倚；静息心率和基线自主神经相关临床发现虽经评估，但标准化直立血压测量和其他综合自主神经功能测试未系统获得，CVR-R_DB应主要解释为心脏副交感功能标志物而非自主神经病变的综合测量；口服司美格鲁肽依从性和具体给药指导无法客观核实，胃肠道症状未使用标准化工具评估，既往胃肠道疾病未系统评估，这些因素可能导致残余混杂和结局错误分类。

研究结论：深呼吸期间通过CVR-R测量的副交感神经反应性降低与口服司美格鲁肽在6个月内因恶心和/或呕吐导致的停药独立相关。这些发现提示CVR-R_DB可能作为一种简单、无创的标志物，支持口服司美格鲁肽的个体化起始和早期监测。需要在更大规模的前瞻性研究中进行外部验证。