靶向p53–MDM2相互作用界面：基于结构的富含吲哚潜在MDM2结合命中化合物的综合发现

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：Integrated Structure-Based Discovery of Indole-Enriched Putative MDM2-Binding Hits Targeting the p53–MDM2 Interface

　　

• •
  176,407个化合物产生了256,757个LigPrep生成的结构。
• •
  癌症QSAR评分在多协议对接后保留了32个候选化合物。
• •
  五个候选化合物、AMG232以及apo MDM2进行了1 μs的MD模拟。
• •
  在候选化合物中，D3产生了最有利的相对MM/GBSA估算值。
• •
  D5在候选化合物中表现出最大的位置持续性，更接近AMG232。

章节摘要

引言

TP53（肿瘤蛋白p53）基因是癌症发生和进展中最常发生突变的基因之一[1]。TP53编码的p53蛋白是主要的肿瘤抑制因子之一，在DNA损伤应答中的细胞周期阻滞和凋亡诱导中发挥关键作用1, 2。p53的主要调节因子是由MDM2基因编码的小鼠双分钟蛋白2（MDM2）蛋白3, 4。p53–MDM2平衡的破坏可以促进正常细胞的恶性转化

蛋白质准备

从RCSB蛋白质数据库（PDB ID: 4HBM）中检索了人MDM2与哌啶酮抑制剂复合物的X射线晶体结构[12]。在我们先前的研究中，系统地评估了40个可用的MDM2晶体结构，通过重新对接其共结晶配体进行验证。基于此验证，本研究选择4HBM作为受体模型，因为它在所有测试对接协议中均持续产生低于2.0 ?的重新对接RMSD值（Glide/SP: 0.2 ?; Glide/XP:

结果

本研究设计了一个针对MDM2的p53结合口袋的多阶段计算机优先筛选工作流程，涉及来自Otava Drug-Like Green Collection的176,407个药物类小分子（256,757个LigPrep制备的配体结构）。初步筛选使用Glide/SP进行，并以AMG232作为阳性对照，对比评估了口袋内的结合评分/构象行为。经过状态级Glide/SP排序后，移除了重复的Otava母体标识符

讨论

本研究旨在通过多阶段虚拟筛选、癌症QSAR评分、ADME/Tox分析、长时间尺度MD模拟和MM/GBSA计算的综合评估，计算优先筛选MDM2结合命中候选化合物。在筛选的化合物中，D3和D5因不同原因被优先选择。D5在MD轨迹中表现出相对较强的位置持续性，而D3在所有候选化合物中

结论

本研究提出了一种集成的多阶段计算工作流程，用于优先筛选预测能与MDM2的p53结合口袋结合的小分子候选化合物。从大型药物类化学库开始，选择过程通过一系列计算分析进行优化，包括分子对接、基于柔性受体的重新对接、ADME/Tox评估、长时间尺度MD模拟和MM/GBSA计算。在此工作流程中，D3和D5最终被确定为优先

利益冲突

所有作者均被列为已授权专利和已公开专利申请中与先前报道的吲哚类MDM2抑制剂候选物相关的发明人。这些受专利保护/公开的化合物与本研究报道的计算优先筛选候选化合物不同。作者声明不存在其他利益冲突。

CRediT作者贡献声明

Mine Yurtsever：写作 – 审阅与编辑，监督。Gül?ah Ayd?n：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，可视化，方法论，调查研究，形式化分析，数据管理，概念构思。Serdar Durda??：写作 – 审阅与编辑，监督

数据可用性

支持本研究结果的数据可在本文及其补充信息中获取。更多数据可根据合理请求向通讯作者获取。

代码可用性

用于支架注释和富集分析的自定义脚本可根据合理请求向通讯作者获取。

伦理批准与参与同意

不适用。

出版同意

不适用。

资金支持

本研究未获得公共、商业或非营利部门任何资助机构的特定拨款。

利益冲突声明

? 作者声明以下财务利益/个人关系，可能被视为潜在利益冲突：所有作者均被列为已授权专利和已公开专利申请中与先前报道的吲哚类MDM2抑制剂候选物相关的发明人。受专利保护和公开的化合物与本研究报道的候选化合物不同。作者声明他们没有其他已知的竞争性财务利益或个人

Gül?ah Ayd?n | Serdar Durda?? | Mine Yurtsever