《Journal of Hazardous Materials Advances》：Associations of Biospecimen-Measured Environmental Chemicals with Self-Reported Cancer History: Evidence from an Interpretable Machine Learning Framework
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研究人员分析了来自NHANES 2011–2012的1,443名成年人和70种环境化学物。重复嵌套交叉验证（repeated nested cross-validation，CV）将模型开发与保留测试集分离。基于训练侧性能选择LightGBM用于TreeSHA
研究人员分析了来自NHANES 2011–2012的1,443名成年人和70种环境化学物。重复嵌套交叉验证（repeated nested cross-validation，CV）将模型开发与保留测试集分离。基于训练侧性能选择LightGBM用于TreeSHAP。UPb、USn、CEMA和DHBMA在各项分析中显示出一致的正向关联。该框架支持探索性暴露优先级排序和假设生成。
癌症是全球重大公共卫生挑战，2022年全球新发约2,000万例癌症、约970万例癌症相关死亡，并预计到2050年新发病例将增至约3,500万。除了健康负担，癌症还带来高昂的治疗费用、生产力损失和长期照护需求。识别可改变的风险因素对于制定防控策略至关重要。环境化学物暴露，特别是化学毒物，已日益被认为是与癌症相关结局的重要因素，涵盖饮用水污染物、内分泌干扰物和持久性有机污染物等。尽管已有研究报道了特定化学物与特定癌症类型的关联，如双酚A与前列腺癌、全氟辛烷磺酸与甲状腺癌、多环芳烃与乳腺癌等，但大多数流行病学研究范围狭窄，通常仅关注有限化学物、单一癌症类型或职业暴露人群。然而，现实世界中个体通常同时暴露于多种毒物，共同暴露可能通过复杂生物学途径产生协同、拮抗或累积效应。因此，需要在大规模、基于人群的研究中系统评估多种生物样本测量的环境化学物与自我报告癌症史的关系。可解释机器学习为处理高维、非线性暴露数据提供了补充方法，但在此领域的应用仍然有限。
研究人员基于NHANES 2011–2012数据，纳入1,443名成人（含115例自我报告癌症史），评估了70种生物样本测量的环境化学物。他们整合了可解释机器学习与调查加权流行病学分析，开发并比较了八种监督学习模型，使用SHAP优先排序环境化学物，并通过调查加权logistic回归和限制性立方样条分析检查优先化学物的关联。结果显示，LightGBM在保留测试集中取得最高判别性能（ROC-AUC=0.838），SHAP优先出10种环境化学物，其中UPb、UCd、BPb、DHBMA、CEMA和USn在完全调整模型中与癌症史显著正相关，经FDR校正后仍显著。该研究提供了探索性暴露优先排序和假设生成的框架，并为环境化学物与癌症史的潜在关联提供了证据。
关键技术方法方面，研究人员使用美国一般人群样本（NHANES 2011–2012公共数据），采用重复嵌套交叉验证进行模型开发，特征选择流程包括Wilcoxon秩和检验、弹性网络回归和Spearman相关剪枝，使用SMOTENC处理类别不平衡，评估了SVM、随机森林、LightGBM等八种算法，基于训练侧性能选择LightGBM用于TreeSHAP解释。下游流行病学分析采用调查加权logistic回归和限制性立方样条，使用多重插补和FDR校正。
以下为研究结果。
3.1 研究人群基线特征：通过描述性统计和组间比较，发现癌症史组年龄≥60岁比例更高（59.4% vs. 19.9%），非西班牙裔白人比例更高（88.3% vs. 65.0%），既往吸烟者更多（37.6% vs. 22.4%）。癌症史组多种金属（如血铅、尿铅、尿镉等）和部分挥发性有机物代谢物（如CEMA、DHBMA等）中位浓度更高。
3.2 特征选择与模型性能：通过训练侧嵌套交叉验证和保留测试集评估，最终保留17种环境化学物和协变量。在测试集中，LightGBM取得最高ROC-AUC（0.838），XGBoost取得最低Brier分数（0.140），SVM为0.790。
3.3 基于SHAP的模型贡献解释：使用LightGBM的TreeSHAP，年龄和种族排名最高，环境化学物中UPb、UCd、BP-3、BPb、DHBMA和CEMA贡献较大。前15个SHAP特征中有10个是环境化学物，包括6种金属（UPb、UCd、BPb、UCo、UUr、USn）、两种VOC代谢物（DHBMA、CEMA）、BP-3和PClO4。
3.4 SHAP优先环境化学物与癌症史的加权关联：通过调查加权logistic回归，UPb、UCd、BPb、DHBMA、CEMA和USn在每1-SD分析中与癌症史显著正相关（调整OR 1.41–1.67）。四分位分析显示UPb有显著趋势，CEMA也有显著趋势，其他化学物模式不一致。FDR校正后，上述6个每1-SD关联仍显著，但四分位趋势中仅UPb显著。
3.5 SHAP优先环境化学物与癌症史的加权暴露-反应关联：通过限制性立方样条分析，UPb、UCd、BPb、DHBMA、UCo、UUr和USn显示显著总体关联且无非线性证据；CEMA显示显著总体和非线性关联；BP-3有总体和非线性关联，但在敏感性分析中未保持；PClO4无显著关联。
3.6 敏感性与稳健性分析：不采用SMOTENC时，LightGBM仍取得最高AUC（0.805）。基于SVM的替代SHAP分析显示相似特征优先排序。灵活年龄调整后，UPb、DHBMA、CEMA和USn的每1-SD关联仍显著，UCd和BPb减弱。E值范围为2.16–2.73，表明需要较强未测量混杂才能解释关联。
讨论部分总结：研究人员整合可解释机器学习与调查加权分析，发现金属和VOC代谢物是重要信号。UPb和USn证据较为一致，UCd和BPb对年龄调整敏感，UUr和UCo为探索性发现。CEMA（丙烯醛代谢物）和DHBMA（1,3-丁二烯代谢物）有生物学机制支持，如DNA加合物形成和修复抑制。BP-3和PClO4证据不一致。局限性包括横断面设计、自我报告结局、后选择偏倚、未测量混合物效应和缺乏外部验证。
结论翻译如下：本研究整合了可解释机器学习与调查加权流行病学分析，以检验NHANES 2011–2012生物监测样本中生物样本测量的环境化学物与现存自我报告癌症史的关系。在八种监督算法中，LightGBM在保留测试集中取得最高判别能力，而XGBoost在逻辑重校准前具有最低Brier分数。基于训练侧性能选择的树模型的SHAP解释为后续流行病学分析优先排序了环境化学物。UPb、USn、CEMA和DHBMA显示出正向的每1-SD关联，在FDR校正后仍显著，并得到敏感性分析进一步支持。样条分析还显示CEMA存在非线性关联。这些发现表明，选定的环境化学物可能与现存自我报告癌症史相关，并说明整合机器学习分类、SHAP解释和调查加权流行病学分析对探索性暴露优先排序和假设生成具有潜在价值。鉴于横断面设计和结局知情暴露优先排序，这些发现应被视为探索性而非验证性，不应被视为因果关系证据。需要具有重复暴露评估、验证癌症结局、更大病例数和独立外部验证的前瞻性研究来确认和扩展本研究中确定的暴露信号。
