从暴露到效应：基于组学（omics）解析持久性有机污染物（POPs）毒性通路、作用模式与监管转化

《Journal of Hazardous Materials Advances》：From exposure to effect: Mapping POPs toxicity pathways with omics sciences

　　

组学研究聚焦于全氟和多氟烷基物质（PFAS）、多溴二苯醚（PBDEs）和多氯联苯（PCBs）；新兴持久性有机污染物（POPs）仍研究不足。POPs主要驱动代谢改变、炎症及神经扰动。跨POP类别的趋同作用模式（MoAs）支持比较危害评估。多组学整合有限及不良结局通路（AOP）关联薄弱阻碍监管应用。共享组学特征可能避免遗憾的化学替代。

研究背景与问题：持久性有机污染物（POPs，一类环境持久、难降解、可远距离迁移并易于生物蓄积的合成有机物）长期受到全球关注，并被纳入斯德哥尔摩公约管控；管控范围已由遗留POPs扩展至全氟和多氟烷基物质（PFAS）、短链氯化石蜡和溴化阻燃剂等新兴POPs。人体生物监测显示POPs可在99–100%人群中检出，残留见于血液、脂肪组织、尿液、母乳和胎盘组织，提示混合物低剂量长期暴露具有普遍性。POPs可干扰内分泌，并涉及遗传毒性、心脏毒性、肝毒性、神经毒性及生殖、发育和代谢过程；部分化合物被国际癌症研究机构列为1类人类致癌物。尽管传统毒理学阐明了剂量—反应和器官水平效应，仍难以检测早期分子扰动并捕捉系统复杂性，机制理解不足也增加化学品风险评估的监管挑战。组学（omics，涵盖基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学、脂质组学及整合多组学等）可在多分子层面揭示通路、调控网络和分子特征。已有POPs组学研究高度碎片化，实验设计、暴露模型、分析平台和数据处理流程异质，限制跨研究比较，因此需要综合证据以识别重复分子机制、评估方法趋势与局限并界定知识空白。该综述旨在识别POP相关分子通路和信号扰动，检查组学毒理学方法模式、优势与局限，并突出研究空白和未来优先事项，进而在One Health框架下连接机制毒理学与循证政策。

关键技术与方法：采用Arksey与O’Malley框架的范围综述（scoping review），按PRISMA-ScR报告；检索PubMed、Embase和Scopus，不限制发表日期，仅纳入英文同行评议文章；以POPs、作用模式/不良结局通路/毒性终点及omics组合检索，并以PCC框架设定纳入排除标准；由两名评审筛选并提取POP类别、化合物、暴露条件、实验模型、毒理终点、环境浓度、组学平台、分析软件和差异表达分析参数；对65项全文研究按POP类别和组学证据进行频率分析，区分跨类别核心机制与化合物特异机制，并对研究模型、暴露时长、组学深度和统计严谨性进行复合置信度评分。纳入研究中含1项无受控暴露的人类生物监测设计，原文未注明队列名称。

研究结果：
3.1 全氟和多氟烷基物质（PFAS）及其衍生物：基于转录组、代谢组和脂质组等整合研究，在肝细胞、孕妇大鼠、斑马鱼胚胎、脑类器官及人肝球状体中发现，PFAS主要扰动代谢调控和神经发育；PFOA、PFOS及替代物可经PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）相关或氨基酸代谢等不同路线导致代谢紊乱，混合物和共暴露可涉及mTORC1信号，饮食和肠道菌群可调节结局。结论为PFAS毒性趋同于代谢失调和神经毒性，但神经效应更受链长和同系物影响，单化合物外推至混合物情景受限，多平台整合仍是瓶颈。
3.2 多氯联苯（PCBs）：基于HepaRG细胞PCB 126转录组—代谢组、环境相关PCB混合物体内研究、MCF-7细胞PCB-153与莠去津共暴露、斑马鱼和黄鳍鲷肠—肝轴及哺乳动物脑、肝和血清等多模型证据，发现PCBs核心扰动为细胞能量稳态和脂质代谢，并涉及线粒体呼吸、神经传递、糖酵解和嘌呤代谢；斑马鱼转录组还支持内分泌干扰相关AOP构建。结论为代谢机制跨模型趋同，但结局受模型和背景影响，短期设计限制跨物种外推。
3.3 多溴二苯醚（PBDEs）：基于BDE-47小鼠多组学、睾丸LXR/FXR信号、PC12细胞线粒体与糖酵解、早期暴露肝重编程、鲤鱼JAK–STAT、滋养层蛋白组、视网膜类器官及BDE-99单细胞转录组等研究，发现PBDEs引起全身能量与脂代谢紊乱、发育毒性、炎症和肠—肝轴持久重编程；BDE-47与BDE-99上游信号存在差异。结论为慢性系统性能量扰动是PBDEs核心特征，早期暴露决定持久效应，但起始分子靶点和因果信号仍未充分验证。
3.4 二噁英：基于HepG2细胞、3D人肝微组织、暴露人群代谢组、小鼠脑多组学、跨代表观与转录组、斑马鱼及大鼠发育模型，发现TCDD既广泛扰动代谢和信号网络，又呈现以AhR（芳香烃受体）为核心的相对特异机制，涉及GPCR、细胞色素P450、钙锌稳态、氧化应激及AKT/mTOR自噬。结论为二噁英兼具跨类代谢扰动和AhR介导特异通路，但多数证据仍偏推断性。
3.5 有机氯农药（OCPs）：基于环境相关OCP混合物斑马鱼蛋白组、氯丹酮肝毒性、肝器官芯片、内硫丹性别差异及人神经母细胞瘤等研究，发现OCPs扰动糖脂稳态、肝结构和神经元信号，并可见非单调剂量—反应。结论为糖脂代谢紊乱与PFAS、PCBs、PBDEs共享PPAR相关路线，而肝和神经效应更多呈化合物特异；模型、暴露条件和终点异质性阻碍标准化风险评估。
3.6 氯化石蜡（CPs）：基于短链氯化石蜡（SCCPs）体外及大鼠代谢组/脂质组、神经脂质组和中链氯化石蜡（MCCPs）卵母细胞研究，发现SCCPs抑制PPARα介导脂肪酸氧化并转向糖酵解，伴海马损伤和甘油磷脂改变；MCCPs更偏向生殖系统，涉及细胞周期、DNA损伤及TGFB/IGF1/DNA修复通路。结论为链长决定毒性偏向：SCCPs主要影响代谢和神经，MCCPs呈更明显生殖特异效应。
3.7 其他POPs：基于呋喃miRNA和蛋白组、3-甲基呋喃、五氯苯酚（PCP）斑马鱼与哺乳模型、Dechlorane Plus跨代菌群及六溴环十二烷（HBCD）体内外研究，发现呋喃涉及p53、Hippo和TGF-β信号，PCP影响精氨酸/瓜氨酸代谢、胰岛β细胞和菌群，DP改变子代菌群，HBCD扰动脑脂、肝脂和菌群。结论为这些化合物多为单一研究支持的化合物特异机制，HBCD肝效应获体内外部分印证，尚不足以声称趋同模式。

讨论部分总结：证据基础明显偏向PFAS、PBDEs和PCBs，二噁英类、OCPs和CPs中等，呋喃、HBCD、PCP和DP研究很少；暴露以急性/亚急性为主，难以反映POPs持久和蓄积特征；模型以肝和神经为主，生殖、心血管、肾和脂肪组织等终点不足；物种偏重啮齿类和斑马鱼。组学平台以代谢组和转录组为主，单平台研究占38%，两平台以上占62%，三平台以上仅11%，平台集中于Illumina短读和LC–MS流程；剂量跨度极大，体外PFAS转录组研究常用浓度远高于环境相关水平。方法学问题包括转录与蛋白水平不一致、通路富集数据库依赖、跨物种注释不完整及差异表达分析报告不一致。机制上，代谢失调最常见，其次为炎症/免疫、生长/存活与基因组完整性、神经扰动、氧化应激和异物解毒；PPAR相关代谢重编程为跨类别核心机制，AhR信号、LXR/FXR、精氨酸—瓜氨酸/轴突导向及TGFB/IGF1 DNA修复等更偏化合物特异。证据置信度评分为高22%、中65%、低14%。替代PFAS等可重现被淘汰化合物的通路反应，提示遗憾替代风险。监管转化仍受缺乏统一阈值和报告规范限制；OECD组学报告框架、EFSA路线图、DRomics及ETAP式转录组学出发点（tPOD，从剂量—反应基因表达数据计算的转录组学出发点）与证据权重框架可提供路径。AOP映射中，PPAR改变可对应AOP:37的PPARα分子起始事件（MIE），氧化应激/肝毒证据对应AOP:220第二关键事件（KE）而非Cyp2E1 MIE，二噁英AhR信号对应AOP:456 MIE；Omics2AOP和Methods2AOP等倡议可促进KE锚定。总体局限包括覆盖不均、短期超生理剂量、单组学推断、MIE至结局因果验证不足、AOP锚定薄弱、多组学整合碎片化，以及仅用“omics”宽泛检索可能漏检特定组学亚学科索引研究。

研究结论部分翻译：该综述（n=65）揭示POP暴露的分子反应可能存在趋同，表现为脂质、氨基酸和能量代谢、炎症与免疫调节、氧化应激、神经元与突触信号以及细胞生长、存活和基因组完整性通路的反复扰动。值得注意的是，这些保守分子特征不仅见于遗留POPs，也见于其提议替代物，包括从PFOA向短链PFAS以及从受管制PCBs向SCCPs的转变。这种一致性提示同一类别内的化学替代常保留核心毒性机制，并凸显“遗憾替代”的持续风险，即新引入化学品可能复制已淘汰化合物的机制性毒性。尽管组学在POP毒理学中取得进展，重要空白仍然存在：多数研究限于急性暴露、肝和神经模型及窄终点，慢性、混合物和环境相关情景仍大多未探索；全面多组学整合及分子扰动与AOP的系统关联仍少实施，分析参数报告不一致继续削弱可重复性、跨研究可比性和监管解释。基于这些发现，研究人员确定未来研究四项优先：第一，暴露设计应扩展至慢性、低剂量和混合物情景，以更好反映真实世界POP暴露；第二，模型和终点多样性应超越肝和神经，纳入生殖、心血管、肾和脂肪组织终点；第三，组学分析参数应按OECD组学报告框架以标准化、透明方式报告；第四，趋同组学特征应系统锚定至现有和新兴AOP框架中的KEs，可扩展的人工智能辅助注释工作流如近期为OECD Omics2AOP提出的工作流可支持该优先事项。从监管角度，此处识别的趋同机制最好理解为现有证据权重和交叉参照过程的候选输入；在上述定量和因果空白解决前，它们本身不构成危害分类依据。弥合这些空白将依赖监管机构持续合作，这符合One Health方法，即在评估遗留和新兴POPs风险时将人类、动物和环境健康视为相互依存。