口服植酸配位普鲁士蓝纳米酶重编程肠道微环境以有效治疗炎症性肠病

《Journal of Colloid and Interface Science》：Oral phytic acid-coordinated Prussian blue nanozymes reprogram the intestinal microenvironment for effective treatment of inflammatory bowel disease

　　通过一步超声配位开发了一种新型口服纳米酶HMPB-PA，其中PA作为保护壳和生物活性成分。双重功能的PA增强了纳米酶的口服稳定性，并实施了一种多管齐下的治疗策略。HMPB-PA通过抗炎、屏障修复和肠道微生物组调节，实现了优异的炎症性肠病（IBD）疗效，优于5-ASA。引言炎症性肠病（IBD）是一种反复发作的慢性胃肠道疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），并且是一个日益严峻的全球性问题[1], [2]。IBD的发病机制特征在于氧化应激、肠道屏障破坏、肠道菌群失调和异常免疫调节之间的异常相互作用，它们共同创造了自我延续的病理循环，从而推动疾病进展[3], [4], [5]。目前的治疗范式，如主要以抗炎药物、皮质类固醇和生物制剂，主要用于管理症状和抑制炎症，在打破潜在疾病的循环方面能力有限。此外，长期大量使用这些药物会产生明显的不良反应，如免疫抑制和感染风险增加[6], [7]。因此，能够解决多个病理方面问题的治疗策略在IBD的管理中仍然是一个未被满足的需求。在涉及IBD发病机制的复杂病理信号网络中，活性氧（ROS）起着关键作用：ROS由浸润的免疫细胞和受损的上皮细胞产生，存在于疾病的各个阶段，并且能够破坏肠道上皮细胞和紧密连接，破坏宿主与菌群之间的平衡，并不断驱动炎症级联反应[8], [9], [10]。因此，恢复氧化还原平衡已成为治疗IBD的一个具有吸引力的治疗靶点[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]。尽管天然多酚和小分子抗氧化剂具有临床前益处，但其临床转化受到溶解性差、生物利用度低和代谢清除快的阻碍[19], [20], [21]。纳米酶——具有类酶活性的合成纳米颗粒——与小分子抗氧化剂相比，提供了一种更可靠的替代方案，具有卓越的催化效率、抗变性能力和成本效益[22], [23], [24], [25], [26]；然而，它们在IBD口服应用方面仍然受到三个关键挑战的限制：（i）由强烈的胃肠道因素（胃酸、胆汁盐、消化蛋白酶）引起的结构崩溃和催化活性下降；（ii）单一的催化靶点无法应对IBD多方面病理驱动因素；（iii）在炎症位点的有效蓄积尚未得到充分证实，这限制了其疗效。对口服无机纳米颗粒在模拟胃肠道液体中的聚集和降解的系统综述强调了表面化学和胶体稳定性是口服性能的主要决定因素[27]。最近的努力已经开发出用于治疗结肠炎的口服纳米酶系统，包括孢子花粉蛋白包封的二氧化铈纳米酶[28]、酵母微胶囊包封的金属-酚类纳米酶[29]、仿生金属-酚类纳米酶[30]和耐酸的单宁酸-钒纳米酶[31]；然而，这些系统通常依赖于多组分包封或仿生涂层，而不是单一步骤的界面配位。普鲁士蓝纳米颗粒（PBNPs）代表了一种极具吸引力的纳米酶系统，这得益于其多酶催化模拟、简单且可扩展的制备工艺以及良好的生物相容性[32], [33], [34], [35]。有趣的是，微米级的普鲁士蓝（Radiogardase?）已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为口服放射性铯和铭的去污染剂，为其临床安全性和口服使用确立了坚实的先例。然而，纳米级PBNPs在口服药物递送方面的潜力在很大程度上仍未被探索。从胶体与界面科学的角度来看，口服纳米材料的转化受到严重物理化学屏障的阻碍。胃肠道pH的变化会改变纳米颗粒表面基团的电离。高离子强度可以屏蔽颗粒间的静电排斥。这些影响可能会促进胶体聚集。聚集可能会减少底物进入催化位点[36]。为了克服这一挑战，通过强韧的金属-配体配位对固液界面进行工程化设计正成为一种最先进的策略，它在没有传统大体积聚合物包封所伴随的严重传质限制的情况下，提供了强大的静电稳定作用[37]。尽管现有的PBNP研究主要集中在肿瘤治疗和抗菌应用上[38], [39]，但其口服IBD治疗的潜力——在这一治疗中需要将清除ROS、屏障修复和菌群调节整合在一起——尚未得到充分证实。目前存在三个关键空白：（i）在恶劣的胃肠道条件下，PBNPs的结构和催化功能尚未得到系统评估；（ii）尚未开发出能进一步提高PBNPs胃肠道稳定性和炎症位点滞留时间的功能化策略；（iii）目前尚不清楚PBNP基平台是否可以被工程设计来同时靶向氧化应激、屏障功能和菌群失调，这对于实现IBD更持久的治疗效果是必要的。植酸（PA）是一种存在于大豆和坚果等富含纤维食物中的天然多磷酸化化合物，它为上述所有问题提供了一种有希望的解决方案[40]。植酸富含磷酸基团，能够通过螯合作用自发地与Fe³⁺、Zn²⁺和Mg²⁺等金属离子形成稳定的配位壳[41], [42]，最近研究表明，PA的界面多齿络合作用能赋予液态金属纳米颗粒抗氧化能力[43]。这提供了一种简便的方法来增强纳米酶在各种pH条件下的胃肠道结构完整性。除了其配位化学性质外，PA还具有其他与IBD疾病状态直接相关的生物学功能，例如缓解葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎、修复肠道屏障以及调节肠道菌群组成[44], [45]。此外，PA涂层引入的带负电的磷酸基团有助于在胃肠道液体中稳定分散，并促进在结肠炎症位点的局部蓄积，该部位富含带正电的蛋白质[46]。这些属性很少在单一修饰剂中同时观察到，这使得PA成为口服基于PBNP纳米酶的理想表面修饰材料。基于上述考虑，我们开发了HMPB-PA，一种多功能口服纳米酶平台，该平台将中空介孔普鲁士蓝纳米颗粒（HMPB）作为催化核心，并整合了植酸配位壳以提供结构支持和生物活性。HMPB是通过单源法和酸蚀刻策略制备的，以增强固体PBNPs的多酶类活性。植酸配位壳是通过单步配位反应形成的，以同时锚定纳米酶结构以抵抗胃肠道降解，引入固有的屏障修复和菌群调节生物活性，并提供负表面电荷以改善结肠滞留。体外研究表明，HMPB-PA可以有效清除ROS，并在模拟消化液中保持稳定。在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，口服HMPB-PA比一线药物5-氨基水杨酸（5-ASA）更有效减少了体重下降、疾病活动指数（DAI）和组织病理学损伤，同时促进了屏障修复并部分恢复了肠道菌群的丰富度和多样性（方案1）。本文证明，一种结构简单的单步配位策略可以将一种临床批准的材料转化为多功能口服纳米酶，用于IBD治疗中的肠道微环境协同重编程。