一种具有极强耐酸性的Janus粘合密封剂用于胃穿孔修复

《Journal of Controlled Release》：A Janus adhesive sealant with extreme acid-tolerance for gastric perforation repair

　　

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  一种耐酸的朱诺贴片由均匀疏水的聚（硫辛酸）链组成。
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  该朱诺贴片可持久密封胃穿孔并防止术后粘连。
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  贴片释放的硫辛酸和Cu²⁺可促进胃穿孔修复。

引言

胃穿孔是一种以胃壁全层破裂为特征的病理状态，可由基础疾病（如消化性溃疡、恶性肿瘤）或创伤性/医源性损伤（如钝器伤、内镜操作）引起[1]、[2]。目前，手术缝合仍是治疗胃穿孔的标准方法[3]。然而，手术缝合往往无法实现胃穿孔的完全密封，存在胃内容物漏入腹腔的风险[3]。同时，胃组织损伤会触发炎症细胞因子的释放，促进纤维蛋白渗出以形成"胶状"基质，该基质对邻近器官产生暂时性粘连作用。一旦"胶状"基质未能被快速且充分降解吸收，暂时性粘连将发展为永久性纤维粘连（术后粘连）[4]、[5]。胃内容物泄漏和术后粘连可能导致严重并发症，包括腹膜炎、剧烈疼痛，甚至败血症，死亡率超过30%[6]、[7]。为降低胃内容物泄漏的风险，纤维蛋白胶已被广泛用作密封胃穿孔的临床策略。然而，纤维蛋白胶存在固有的局限性：其粘附强度不足，无法可靠地防止泄漏，且其对周围组织的非特异性粘附可能加重术后粘连[8]。因此，在同时有效密封胃穿孔和防止术后粘连方面，仍存在重大的未满足临床需求。

双面粘合水凝胶兼具粘附层和非粘附层，能够快速闭合伤口同时抵抗术后粘连，因此成为胃穿孔修复的有前景候选材料[9]。尽管具有广阔的应用前景，但当前的双面粘合水凝胶无法在胃液（pH = 1.5–3.5）中持久密封胃穿孔[7]、[10]、[11]。这一缺陷归因于胃液中的水分子和水合氢离子渗入水凝胶网络，导致溶胀，从而损害其机械性能。此外，水分子和水合氢离子进一步渗透到水凝胶与粘附组织之间的界面，破坏界面相互作用，最终导致粘附失效[12]、[13]、[14]。一种普遍策略是在水凝胶中引入疏水组分（如单体、链段和纳米颗粒）以提高其疏水性，从而排斥水分子和/或水合氢离子，抑制溶胀并保持粘附力[15]、[16]、[17]。例如，An等人通过将丙烯酸与疏水的乙撑二甲基丙烯酸酯（EDMA）交联，合成了一种抗溶胀水凝胶，其在PBS中浸泡3天后，粘附强度仍保持原始的约70%[18]。Xie等人通过将离子化N-丙烯酰苯丙氨酸（iAPA）共聚到水凝胶网络中，利用其酸触发的疏水性，制备了一种稳定的湿粘附剂。该粘附剂表现出33.4 kPa的湿粘附强度，在模拟胃液（SGF）中暴露7天后仍保持22.2 kPa[19]。遗憾的是，这些疏水水凝胶在潮湿环境中长时间使用后粘附强度降低，因为引入的疏水组分未能完全取代水凝胶固有的亲水网络。此外，这些组分在水介质中表现出强烈的聚集倾向，导致疏水区域分布不均匀，从而损害粘附性能[20]。因此，这些缺陷从根本上削弱了水凝胶有效排斥水分子和界面水合氢离子的能力，最终损害了其在胃液中的长期粘附稳定性。

在此，通过单面浸涂Cu²⁺交联的硫辛酸（LA）凝胶于壳聚糖低聚糖（COS）溶液中，制备了一种具有极端耐酸性的双面粘合Cu@LA-COS贴片，用于胃穿孔修复，如图1所示。Cu@LA-COS贴片的主网络仅由通过二硫键开环聚合形成的聚（LA）链组成，Cu²⁺与聚（LA）主链中的二硫键和侧链上的羧基配位，以交联和稳定聚（LA）链。由于聚（LA）链上羧基密度高，未浸涂COS的层能够牢固粘附并密封胃穿孔。相反，浸涂COS的层为非粘附性的，可有效防止术后粘连，因为聚（LA）的羧基被COS的氨基中和。与引入疏水组分不同，聚（LA）链本身构成了Cu@LA-COS贴片均匀的疏水网络结构，赋予其强而稳定的疏水性。这种稳定的疏水性使贴片能够持久保护其内部结构和界面相互作用免受胃液中水分子和水合氢离子的破坏。因此，Cu@LA-COS贴片能够保持其双面粘附性，从而安全密封胃穿孔并防止术后粘连。此外，该贴片能够降解并释放硫辛酸以减轻炎症，释放Cu²⁺以促进血管再生，从而加速胃穿孔愈合。

章节片段

贴片合成与表征

Cu@LA-COS贴片采用两步法制备，如图1A和图S1所示。第一步：将氯化铜（CuCl₂，10 mM）和硫辛酸（LA，5 M）在PEG 400中的分散液在90°C下搅拌30分钟，然后冷却至室温并静置3天，构建Cu@LA凝胶。此处Cu²⁺可与羧基和二硫键配位，以增强贴片结构[21]、[22]。LA在Cu@LA凝胶中成功聚合为聚（LA）

结论

总之，通过将Cu²⁺交联的硫辛酸凝胶单面浸入COS溶液中，构建了一种具有极端耐酸性的双面粘合Cu@LA-COS贴片，用于胃穿孔修复。由于该贴片仅由聚（LA）链组成的均匀疏水区域，表现出强而稳定的疏水性，使其在潮湿环境中浸泡14天后仍保持持久的双面粘附性。具体而言，粘附层保留了96.7%（42.7 kPa）和95.4%

Cu@LA-COS合成与表征

Cu@LA-COS贴片通过两步法制备。首先，将硫辛酸（LA，5 M）和CuCl₂（10 mM）分散在PEG 400中，在90°C下搅拌加热30分钟，然后转移到模具中，室温静置3天，获得完全交联的Cu@LA贴片。然后，将Cu@LA贴片的顶面浸入COS（2 wt%）溶液中2天，获得双面Cu@LA-COS贴片。采用扫描电子显微镜（SEM）鉴定贴片的微观形貌。化学结构

CRediT作者贡献声明

Mou Wang：撰写——初稿，验证，调查研究，数据整理，概念构思。 Yiqing Qiao：可视化，软件。 Yangquan Tan：可视化，软件。 Pengfei Li：撰写——审阅与编辑，项目管理，方法论，资助获取，概念构思。 Shiyong Zhang：撰写——审阅与编辑，指导，资源，项目管理，资助获取，概念构思。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

致谢

本研究受国家自然科学基金委员会（22675215，22275129，S.Z.）、四川省自然科学基金（2026NSFSC0600，P.L.）和四川省卫生健康委员会医学科技项目（24CGZH12，S.Z.）资助。作者感谢四川大学检测与分析中心进行SEM测量。

Mou Wang|Yiqing Qiao|Yangquan Tan|Pengfei Li|Shiyong Zhang