《Communications Medicine》：The intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and spondyloarthritides
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炎症性肠病（IBD）的肠外表现（EIMs）可累及任何器官系统，其表现、频率和严重程度不一；最常见的EIM是IBD相关关节炎（IAA），一种同时累及中轴和外周关节的炎症性关节炎。IAA是血清阴性脊柱关节炎（SpA）的一种形式，SpA包括多种关节炎；IAA患者也更
炎症性肠病（IBD）的肠外表现（EIMs）可累及任何器官系统，其表现、频率和严重程度不一；最常见的EIM是IBD相关关节炎（IAA），一种同时累及中轴和外周关节的炎症性关节炎。IAA是血清阴性脊柱关节炎（SpA）的一种形式，SpA包括多种关节炎；IAA患者也更可能具有无IBD的SpA患者中观察到的其他临床特征，如葡萄膜炎、银屑病和HLA-B27阳性率增加。这些重叠特征不限于临床疾病特征；微生物组已被认为与IBD和SpA的发生密切相关，并与非SpA的EIM相关。在本综述中，研究人员概述了在IBD和SpA中通过粪便和黏膜评估发现差异丰度的若干细菌分类群及相关代谢物，以及这些分类群如何与肠道通透性和免疫谱差异相关。研究人员还描述了IBD、IBD的EIM和SpA中重叠的生态失调微生物组及相关代谢组如何可能差异化调节免疫系统，从而促成这些疾病共同的潜在病因发病机制。需要进一步研究以刻画超越纯计算识别关联的因果、机制关系，并将这些发现应用于IBD的靶向治疗干预和个性化医疗。
Introduction：炎症性肠病（IBD）为慢性免疫介导的胃肠道疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），并归属于脊柱关节炎（SpA）疾病谱。肠外表现（EIMs）可累及多器官，可先于或后于IBD发生，且与肠道活动性的关系因表现而异；本综述聚焦原发性EIMs，尤其IBD相关关节炎（IAA），并讨论肠屏障、肠道通透性（IP）、微生物组及代谢组的共享改变。
EIMs as a broader entity：EIMs定义尚未统一，包括原发性炎症表现和继发性表现；继发性表现可累及肺、肾、血管、肌肉骨骼及肝胰胆等系统，部分与微生物组组成改变相关。疾病本身可通过微生物组改变增加继发疾病易感性，并可能形成正反馈。
Extra-intestinal manifestations of IBD：Primary mucocutaneous manifestations of IBD包括结节性红斑（EN）、坏疽性脓皮病（PG）、口腔溃疡和Sweet综合征，银屑病频率亦增加；抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗可诱发银屑病。Ocular involvement以急性前葡萄膜炎（AAU）和表层巩膜炎最常见，可累及眼各层，需及时识别以防永久损害。Hepato-pancreato-biliary manifestations以原发性硬化性胆管炎（PSC）为代表，常与IBD共存，诊断后需加强结肠癌监测；亦可见自身免疫性肝炎、胰腺炎和原发性胆汁性胆管炎。
Spondyloarthritis：SpA为血清阴性炎症性关节炎，以附着点受累为特征，包括中轴型SpA（axSpA）、放射学阴性中轴型SpA（nr-axSpA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）、反应性关节炎（ReA）、未分化SpA、外周型SpA（pSpA）、幼年SpA及IAA；HLA-B27、葡萄膜炎和银屑病等风险因素在不同亚型中分布不同。
IBD-associated SpA：IAA亦称肠病性SpA，外周关节受累较中轴更常见；中轴可表现为骶髂关节炎或axSpA，影像学用于评估活动性炎症和结构损伤。外周关节炎可为单、寡或多关节，对称或不对称，附着点炎常见；HLA-B27阳性率低于典型axSpA，性别比例亦不同。IAA与PsA等鉴别困难，需寻找更好的预测标志物。
Intestinal barrier disruption：肠屏障包括上皮紧密连接和黏液层，紧密连接蛋白包括claudins、occludins和zonulins，黏液层由mucins构成，如MUC2等；IP测量常用乳果糖/甘露醇比值。Intestinal permeability in IBD：IBD中IP升高并与UC、CD严重度相关，可在症状前出现；MUC1升高与CD术后复发相关，MUC2降低见于UC；微生物组可能参与。Intestinal permeability in SpA：SpA中粪钙卫蛋白（FCP）常升高，与炎症指标、MRI炎症和治疗反应相关；IP升高亦见于SpA及其一级亲属，但与HLA-B27无明确关联。IBD and SpA permeability alterations and the role of metabolite modulation：IBD与SpA共享IP改变；短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸/吲哚衍生物是关键代谢物，SCFAs维持上皮生长、紧密连接和免疫调节，色氨酸衍生物改善紧密连接；其水平降低与疾病相关。
The microbiome as a contributor in IBD, SpA, and EIMs：The microbiome in IBD中，IBD粪便菌群改变，Enterobacteriaceae增加，Faecalibacterium、Roseburia等减少；黏膜与粪便菌群差异较大，黏膜采样可显示区域特异性；治疗可部分恢复但未必完全正常，抗生素可加重生态失调。The microbiome in non-SpA EIMs of IBD中，AAU见Fusicatenibacter减少、Roseburia减少和Veillonella增加；PSC-IBD见Escherichia、Enterococcus、Streptococcus等增加，Prevotella、Roseburia减少。The microbiome in SpA中，SpA见Collinsella增加，PsA见Akkermansia、Ruminococcus等减少，ReA见Dialister、Erwinia、Pseudomonas增加。Parallels in IBD, SpA, and other EIMs显示IBD与SpA存在共享菌群改变，如Fusicatenibacter减少，Faecalibacterium、Roseburia减少；但Ruminococcus、Dialister等方向差异提示额外贡献。粪便与黏膜采样差异可解释部分矛盾结果；宿主遗传如NOD2、ERAP1影响微生物感知和组成。
Microbial metabolites and their role in IP modulation：代谢组研究相对滞后；乳酸菌相关代谢物与结肠炎改善相关；肉碱、1-甲基组氨酸、多种氨基酸及乙醇胺与IP升高相关；色氨酸降低而补充可改善症状；SCFAs最明确，维持屏障。屏障受损与菌群改变可形成恶性循环。
Microbes and their metabolites as modulators of the immune response and implications for targeted therapies：SCFAs和色氨酸/吲哚衍生物改善紧密连接并具抗炎作用；SCFAs可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、减少TNF-α和白细胞介素-6（IL-6），并抑制“促炎”菌竞争；脂多糖（LPS）破坏屏障并诱导环氧合酶-2（COX-2）、IL-6。IL-17、IL-12/23和TNF参与IBD和SpA；R. intestinalis与IL-17调节相关；IL-17适度表达对紧密连接重要。抗TNF疗效与黏膜TNF-α及次级胆汁酸等相关；IAA抗TNF后Coprococcus增加；不同治疗类别与菌群变化及反应相关。
Concluding perspectives：需同时表征黏膜黏附微生物组和代谢组，结合转录组评估紧密连接蛋白及细胞因子/趋化因子；需体外模型、器官芯片和类器官确证因果；理解微生物和代谢物在免疫谱和屏障破坏中的作用，对IBD、SpA和IAA精准医学具有重要意义。
