KaML-ESMs：基于蛋白质语言模型的序列神经网络预测蛋白质pKa值

《Nature Communications》：Predicting protein electrostatics with protein language models

摘要

电离状态对蛋白质功能至关重要，但预测其平衡常数仍具有挑战性。我们在此提出KaML-ESMs，这是基于ESM蛋白质语言模型构建的序列神经网络，并在GAINES增强的PKAD-3r数据集上进行训练。KaML-ESM2/ESMC在四个基准测试中表现优于其他方法，对天然蛋白质中的Asp/Glu/His/Cys/Tyr/Lys残基实现了约0.5单位的均方根误差。在89个缺乏进化支持的埋藏工程突变上性能下降，揭示了一个可通过有监督训练克服的局限性。这些结果表明，蛋白质序列通过其进化背景不仅编码了结构和功能，还间接编码了静电特性。将KaML-ESM2应用于整个人类蛋白质组，我们表明预测的pK_a值可以识别功能位点并推断催化机制。我们提供KaML，一个基于序列的pK_a预测平台，支持生物学探索、蛋白质工程和生物分子模拟。随着进一步发展，GAINES可以为解决机器学习中的数据稀缺问题提供一个通用框架。