GATOR1相关局灶性癫痫中MAFB缺乏驱动GABA能中间神经元缺陷的非经典致痫机制

《Nature Communications》：Human brain organoids reveal MGE interneuron defects independent of mTOR-hyperactivation in genetic focal epilepsy

摘要

非获得性局灶性癫痫（NAFE）的致病机制尚待深入探索。作为 NAFE 最常见的单基因病因，GTPase-Activating Protein Activity Toward Rags 1（GATOR1）基因突变的致痫机制仍不清楚。在此，利用患者来源的神经元类型特异性类器官，我们表明与局灶性癫痫相关的转录失调在腹侧 GABA 能类器官（VGOs）中尤为显著。患者 VGOs 在 GABA 能中间神经元的分化、迁移和功能 GABA 释放方面表现出显著损伤。从机制上讲，这些中间神经元缺陷独立于经典的 mTOR 过度激活，而是由 MAFB 缺乏驱动的。MAFB 表达在患者来源的 VGOs 和脑组织中都显著降低。MAFB 敲低导致 VGOs 中出现类似的中间神经元缺陷。重要的是，MAFB 过表达可挽救患者 VGOs 中的异常表型。总之，我们的研究揭示了 GATOR1 相关局灶性癫痫背后的非经典细胞和分子机制，为精准治疗提供了机制基础。