miR-30d通过核膜-高尔基体轴双重机制抑制cGAS-STING通路促进乳腺癌免疫逃逸

《Nature Communications》：Coordinated regulation of nuclear integrity and STING trafficking by miR-30d suppresses innate immunity in breast cancer

　　

摘要

免疫逃逸是肿瘤演化的关键驱动因素，也是有效癌症治疗的主要障碍，通常通过抑制胞质DNA感知cGAS–STING通路而产生。在此，我们鉴定出miR-30d是一种在乳腺癌中通过两种机制不同层面发挥作用的转录后调控因子。在上游，miR-30d通过LATS2–YAP–Lamin B1轴维持核膜完整性，限制激活cGAS的核破裂、基因组损伤和胞质DNA泄漏。同时，miR-30d阻碍STING从内质网到高尔基体的转运，限制TBK1激活和下游信号传播。抑制miR-30d可恢复cGAS激活和STING转运，增强I型干扰素反应和抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长，并提高对免疫检查点阻断治疗的反应性。这些发现界定了一个由miR-30d调控的核膜–高尔基体轴，该轴抑制先天免疫监视，并提示miR-30d抑制作为克服免疫逃逸的一种潜在策略。