CK2-OTUD4-NPM1轴通过调控核仁周异染色质空间组装维持转录稳态与肿瘤免疫逃逸

《Nature Communications》：The nucleolar deubiquitinase OTUD4 coordinates spatial organization of perinucleolar heterochromatin to restrain tumor immunogenicity

　　

摘要

亚核区室化是转录稳态和细胞命运的基础决定因素。核仁作为特异性异染色质的支架，但在恶性环境中协调其空间组装的机制仍不为人知。在此，我们确定核仁去泛素化酶 OTUD4 是肿瘤细胞中核仁周异染色质结构的关键调节因子。酪蛋白激酶 II (CK2) 介导的磷酸化激活 OTUD4，特异性地从核磷酸蛋白 (NPM1) 的赖氨酸 27 位移除 K63 连接泛素链。这种去泛素化对于稳定五聚体 NPM1 结构支架至关重要，从而将带有 H3K9me3 标记的异染色质锚定到核仁。肿瘤细胞中 CK2–OTUD4–NPM1 轴的破坏会触发异染色质脱落，引发核仁应激和逆转录元件去抑制。这种拓扑崩解激活胞质 DNA 感应通路，增强肿瘤内源性免疫原性。 clinically，OTUD4-核仁基因特征与癌症患者的不良生存率和免疫治疗抵抗相关。总之，靶向这种信号响应性空间架构提供了一种克服难治性恶性肿瘤免疫逃逸的治疗策略。