法属波利尼西亚人群全基因组测序揭示太平洋岛民特有罕见遗传变异对代谢性疾病及分子表型的影响

《Nature Communications》：Genetic and multi-omic insights into inflammation and metabolism in a French Polynesian cohort

　　

摘要

炎症性和代谢性疾病是全球主要的健康负担，其遗传机制在不同人群间存在差异。太平洋地区的逐步定居使得波利尼西亚社区携带了一些在当地常见但在全球范围内罕见的遗传变异。然而，这些社区在基因组研究中长期缺乏代表性。本研究中，我们对1,043名法属波利尼西亚参与者（以痛风为重点）的队列进行了全基因组测序，并结合血液代谢物组学和基因活性图谱分析，揭示了此类遗传变异如何影响分子特征和疾病风险。数百个变异改变了代谢物水平、基因表达或剪接方式，但在全球参考数据集中缺失或极为罕见。研究发现的实例包括：*ANGPTL8* 基因中一个破坏基因功能的变异，可降低脂质水平和炎症标志物；一个与2型糖尿病相关的 *LRMDA* 变异；以及位于α珠蛋白基因座处的一个信号，提示可能为地中海贫血性状。通过整合分子表型数据，进一步将 *WDR1* 确定为 *SLC2A9* 基因座处另一个致痛风基因。对代表性不足人群的基因组研究揭示了具有广泛适用性的疾病机制。