基于生物陶瓷技术的硫酸钙基丁丙诺啡颊含缓释片药代动力学研究

《Pharmaceutics》：Pharmacokinetics of a Calcium Sulfate-Based Extended-Release Buccal Buprenorphine Tablet

　　

背景/目的：阿片类药物依赖和滥用的患病率正在增加，开发新型制剂至关重要。现有的丁丙诺啡缓释制剂，如透皮贴剂和皮下注射剂，已在市场上销售，但可能存在局限性。利用生物陶瓷技术是一种可能的方法，通过将阿片类药物掺入陶瓷基质中实现持续药物释放，从而提供固有的防滥用特性，符合美国食品药品监督管理局（FDA）关于防滥用制剂（abuse-deterrent formulation）的指南。本研究旨在开发一种缓释制剂，在健康受试者中进行临床试验评估，并确定药物的药代动力学（pharmacokinetic, PK）特征及其安全性和耐受性。
方法：采用硫酸钙（CaS）作为基质研制了一种含丁丙诺啡0.8 mg的片剂（CaS片剂）。进行了体外表征以确认药物的控释特性。随后进行了一项单剂量临床研究，纳入12名健康志愿者，接受CaS片剂和盐酸纳曲酮。在整个研究过程中评估了药代动力学和安全性特征。
结果：CaS片剂表现出长达7小时的缓释特征。在安全性和耐受性方面未观察到临床显著趋势。然而，最高可定量血浆浓度在给药后约6小时观察到，与给药期结束时间一致。可定量浓度范围为0.10至0.14 ng/mL。
结论：总之，本研究提示利用生物陶瓷技术开发以硫酸钙为载体基质的耐受性良好的缓释制剂是可行的。然而，有限的药代动力学数据表明需要进一步研究。试验注册：ISRCTN12656966。

阿片类药物的医疗需求与滥用风险并存。丁丙诺啡是一种部分μ-阿片受体激动剂，具有镇痛效果好、安全窗较宽的特点，已被广泛用于中重度慢性疼痛的治疗。然而，现有丁丙诺啡缓释制剂（如透皮贴剂、皮下注射剂）仍存在局限性，且阿片类药物滥用问题日益严重。美国FDA鼓励开发具有防滥用特性（abuse-deterrent formulation, ADF）的新型制剂。基于此，研究人员尝试采用生物陶瓷（bioceramic）技术，将丁丙诺啡掺入硫酸钙（CaS）基质中，开发一种颊含缓释片，以期在实现持续药物释放的同时，通过陶瓷基质的机械强度和化学稳定性提供固有的防滥用特性。本研究的目的即开发该制剂，并在健康受试者中评价其药代动力学（pharmacokinetic, PK）特征、安全性和耐受性。

研究人员制备了含0.8 mg丁丙诺啡的硫酸钙基质颊含片（CaS片），体外实验显示其可缓释长达7小时。随后在一项纳入12名健康受试者的单剂量临床研究中，受试者将CaS片置于上唇下方6小时，同时给予盐酸纳曲酮以减轻阿片类不良反应。结果显示，药物最高可定量血浆浓度出现在给药后约6小时，浓度范围为0.10至0.14 ng/mL，安全性和耐受性良好。该研究初步证明利用生物陶瓷技术开发丁丙诺啡颊含缓释制剂具有可行性，为慢性疼痛治疗提供了一种潜在的新型给药平台。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：①制剂制备，以硫酸钙二水合物、羟丙甲纤维素（HPMC）、微晶纤维素（MCC）、无水枸橼酸与盐酸丁丙诺啡混合后直接压片；②体外释放表征，采用USP II桨法，以50 mM磷酸盐缓冲液（pH 6.8）为溶出介质，温度37°C、转速50 rpm，于0至7小时定时取样，用高效液相色谱-紫外检测（HPLC-UV）测定释放度，并将释放数据拟合至零级、一级、Higuchi和Korsmeyer-Peppas模型；③含量均匀度，依据USP通则测定接受值（AV）；④临床研究，为单中心、开放、单周期设计，在英国Quotient Sciences研究中心开展，纳入12名健康受试者（5女7男，年龄18至55岁，体质指数（BMI）18.0至30.0 kg/m²），单次给药后采集血样至72小时，用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡浓度，并评估安全性、局部耐受性和口味可接受性；⑤统计，采用单因素方差分析（ANOVA）比较溶出曲线差异。

3.1 溶出度与含量均匀度方法验证
研究人员对CaS片中丁丙诺啡的溶出度和含量均匀度分析方法进行了验证，线性、准确度、特异性、标准液和样品稳定性等参数均符合ICH指南要求。

3.2 体外释放数据
体外溶出实验显示，CaS片在最初2小时内释放超过一半药物，随后以较慢速率持续释放至7小时；而参比制剂Temgesic?（0.2和0.4 mg）在30分钟内释放约80%。各时间点单因素ANOVA显示差异有统计学意义（p<0.05）。释放动力学拟合以Korsmeyer-Peppas模型最佳（R²=0.999，n=0.63），表明药物释放机制为扩散与基质溶蚀协同的异常转运。

3.3 含量均匀度
10片CaS片的含量均匀度接受值（AV）在药典规定限度（≤15.0）以内，说明活性成分在片剂中分布均匀。

3.4 临床研究数据
3.4.1 受试者人口学特征
共纳入12名健康受试者，包括5名女性、7名男性，均为阿片类药物未使用者，符合预设的年龄、BMI和体重标准。

3.4.2 分析方法验证
LC-MS方法验证范围为0.100至50.0 ng/mL，定量下限（lower limit of quantification, LLOQ）为0.100 ng/mL，线性、准确度、精密度、残留、稳定性等参数均符合要求。

3.4.3 药代动力学结果
单次颊含CaS片后，仅3个血药浓度高于LLOQ（0.100 ng/mL），9个低于LLOQ（below limit of quantification, BLQ）。最高可定量浓度出现在给药后约6小时，即片剂取出时，浓度范围为0.10至0.14 ng/mL。由于大部分数据低于定量下限，研究人员利用外推数据计算PK参数，结果应视为探索性。所有去甲丁丙诺啡浓度均低于定量下限，无法进行PK分析。

3.4.4 安全性结果
12名受试者的局部耐受性评级均为0级（黏膜外观正常、无出血）。共发生4例不良事件（adverse event, AE），其中3例与药物相关（2例疲劳、1例恶心），均为轻度，无需伴随用药，且在研究结束前全部缓解。未观察到生命体征、心电图、体格检查和实验室指标的临床显著变化。

3.4.5 口味/可接受性评价
大多数受试者同意或强烈同意片剂在整个给药过程中易于固定（50.0%强烈同意，41.7%同意）、形状和质地可接受（33.3%强烈同意，58.3%同意）、味道可耐受（66.7%强烈同意，25.0%同意），并愿意再次使用（50.0%强烈同意，33.3%同意）。66.7%的受试者不同意“未注意到片剂存在”的陈述。没有受试者对任何陈述表示强烈不同意。

在讨论部分，研究人员指出颊含给药可避免胃肠道和肝脏首过代谢；硫酸钙水化后形成微孔晶体网络，有利于控制药物释放。然而，临床观察到的血浆浓度低于体外预期，可能与体内唾液流量较少、HPMC溶蚀速度降低等因素有关。研究局限性包括样本量小、PK数据多低于LLOQ、未纳入即释对照片、环境因素控制不充分等。未来研究可考虑增加样本量、进行基于生理的药代动力学（physiologically based pharmacokinetic, PBPK）建模和体内外相关性（in vitro-in vivo correlation, IVIVC）研究。结论部分翻译如下：总之，这项临床研究初步证明了使用硫酸钙作为载体开发丁丙诺啡缓释制剂的可行性。尽管CaS片在临床试验中对受试者耐受性良好，但有限的血浆浓度数据限制了对药代动力学结果做出明确解释的能力，凸显了进一步研究的必要性。