聚山梨酯 80 添加量对姜黄素无定形固体分散体表观溶解度与口服暴露量的影响

《Pharmaceutics》：Tween 80 Loading Nonmonotonically Modulates Curcumin Oral Exposure from Piperine-Containing TPGS-Based Amorphous Solid Dispersions

　　

摘要

目的： 本研究探讨了聚山梨酯80（Tween 80；TW80）的添加量对姜黄素（CUR）无定形固体分散体（ASDs）生物药学性能的影响，重点关注表观溶解度与口服暴露量之间的关系。 方法： 使用吡啶（PIP）作为生物增强剂和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）作为两亲性载体，通过旋转蒸发法制备ASDs。CUR/PIP/TPGS的质量比为1:0.25:8，分别添加0、1、2或4倍TW80，得到CPT、CPT-TW1、CPT-TW2和CPT-TW4四种制剂。通过FT-IR、NMR和吡啶荧光光谱技术研究了CUR与辅料的相互作用以及辅料的自我组装行为。还评估了在水中的非沉降溶解行为、回收沉淀物的XRD分析、MDCK细胞中的细胞结合 CUR情况以及大鼠的药代动力学，以探讨体外性能与全身暴露量之间的关联。 结果： 光谱分析结果表明CUR与辅料之间为非共价相互作用，而荧光测量则显示辅料之间存在聚集现象。TPGS和TW80的协同作用显著提高了CUR的表观溶解度。较高量的TW80增强了表观溶解度，但胶体粒子的大小变化并不单调。含有TW80的制剂生成的固体相对结晶度较低。与结晶形式的CUR相比，ASDs中的CUR在细胞中的结合量更高。然而，口服暴露量并未遵循溶解度的排序。CPT-TW1的AUC_0-t最高（281.2 ± 33.9 ng·h/mL），约为CPT的1.8倍（p < 0.01）。尽管表观溶解度增加，CPT-TW2和CPT-TW4的AUC_0-t分别为157.4 ± 17.2 ng·h/mL和109.2 ± 24.7 ng·h/mL，较低。 结论： TW80的添加量对CUR的口服暴露量有非线性影响。水中的高表观溶解度并不能预示更高的全身暴露量。胶体分配的变化可能是造成这一现象的原因，需要在生物相关性条件下进行进一步验证。表面活性剂的添加量应根据其对吸收的影响进行优化，而不仅仅是单纯为了提高表观溶解度。