基于生理药代动力学（PBPK）模型预测中国人群Aficamten药物相互作用及CYP2D6中间代谢者暴露风险

《Drug Design, Development and Therapy》：Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Predict Drug-Drug Interactions of Aficamten in the Chinese Population

　　

背景：Aficamten是一种新一代心脏肌球蛋白抑制剂（CMI），用于治疗梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）。尽管已在白种人群中开展广泛的临床药理学研究，但有关中国人群药物相互作用（DDI）风险的信息有限。鉴于多种细胞色素P450（CYP）酶参与Aficamten代谢，且CYP介导的代谢能力存在种族间差异，表征中国受试者中Aficamten的DDI风险及其暴露变化具有重要意义。方法：研究人员利用白种人受试者的临床数据建立Aficamten全身生理药代动力学（PBPK）模型，并外推至中国人群。随后应用该PBPK模型比较中国与白种人群的Aficamten暴露，并预测中国受试者的DDI。结果：种族敏感性分析提示，Aficamten的关键药代动力学（PK）参数（AUC_0–∞、C_max和T_1/2）在白种人与中国人群之间具有可比性。总体而言，中国人群中预测的DDI幅度与相应的白种人DDI模拟结果基本一致。具体而言，模型预测与广谱CYP抑制剂胺碘酮和氟康唑合用可使Aficamten的AUC_0–∞分别增至1.43倍和2.27倍，而强诱导剂卡马西平和利福平可使其暴露分别降低35%和71%。值得注意的是，在模拟的氟康唑或胺碘酮合用情景下，CYP2D6中间代谢者（IMs）的预测AUC_0–∞分别较CYP2D6正常代谢者（NMs）高2.22倍和1.50倍。结论：该PBPK模型预测广谱CYP抑制剂（如胺碘酮、氟康唑）和强CYP诱导剂（如卡马西平、利福平）可引起Aficamten暴露的显著变化，并识别出接受氟康唑或胺碘酮治疗的CYP2D6 IMs为潜在敏感情景。这些基于模型的发现为中国受试者的DDI风险评估提供了定量信息，但仍需临床确认。

研究背景与问题：肥厚型心肌病（HCM）是一种异质性单基因心脏病，是心律失常性猝死、心力衰竭和心房颤动的重要原因，特征为心肌肥厚、心室充盈受损及心肌细胞异常肥厚。心脏肌球蛋白抑制剂（CMI）已成为针对HCM病理生理的新型疾病特异性治疗策略。Aficamten是一种新型选择性CMI，可减少过度肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥形成并改善舒张功能；与首个获批用于症状性oHCM的CMI马瓦卡腾（mavacamten）相比，Aficamten消除半衰期（T_1/2）更短、安全性更好。Aficamten主要经CYP2C9代谢（约50%），CYP3A4（约26%）、CYP2D6（约21%）和CYP2C19（约3%）贡献较小。已有临床DDI研究主要在白种人中开展，显示与广谱CYP抑制剂（如氟康唑）或强诱导剂（如卡马西平）合用时Aficamten暴露（C_max和AUC_0–∞）显著改变。Aficamten暴露升高可能增加心力衰竭风险，而暴露降低可能削弱疗效，因此其说明书特别强调潜在DDI风险并给出管理建议。然而，中国上市许可申请阶段仅开展I期和III期临床试验，中国受试者中CYP抑制剂和诱导剂对Aficamten暴露的影响尚待表征；维拉帕米和胺碘酮分别是HCM中管理梗阻症状和心律失常的临床相关合用药物，但其与Aficamten的相互作用尚未在专门临床研究中评价。中国与白种人群在肝体积、CYP酶丰度及CYP表型分布方面存在生理差异，尤其CYP2D6代谢者频率差异明显，因此有必要进一步评估中国人群Aficamten的DDI风险。基于此，研究人员应用PBPK模型预测中国人群Aficamten潜在DDI，定量评价临床相关合用情景下（如维拉帕米和胺碘酮）Aficamten暴露变化，并比较中国CYP2D6中间代谢者（IMs）与正常代谢者（NMs）之间DDI介导的暴露改变，以表征CYP2D6多态性对Aficamten暴露的潜在影响。该研究的意义在于为中国人群体内PK比较和DDI评估提供定量依据，但多项发现仍为模型预测，需前瞻性临床确认。

关键技术方法：研究人员使用PK-Sim 12.2.112建立Aficamten全身PBPK模型；白种人数据来自NCT03767855首次人体（FIH）单次递增剂量（SAD）研究10、25、40、50、75 mg队列共57名健康受试者，其中10 mg和40 mg用于建模、其余剂量用于验证；中国人群观察数据来自CTR20210291 I期研究10 mg和20 mg队列共16名健康受试者；DDI临床数据来自两项I期开放标签固定序列研究（主要白种人；伊曲康唑N=17、帕罗西汀N=17、氟西汀N=16、氟康唑N=16、卡马西平N=17）。模型采用临床驱动反推法校准四个CYP通路固有清除率（CL_int），通过调整中国人群CYP丰度、肝体积等系统参数外推，并开展敏感性分析、情景不确定性分析及CYP2D6活性评分依赖的CL_int缩放模拟。

结果：
模型开发与验证：通过整合体外数据、理化性质、临床PK及DDI结果建立白人全身PBPK模型。口服吸收采用Weibull函数，拟合T₅₀为60 min、滞后时间5 min、形状因子1.0；组织-血浆分配系数（K_p）和细胞通透性采用PK-Sim Standard法计算；优化的酶特异性CL_int为CYP2C9 0.059 L/min、CYP2D6 0.237 L/min、CYP3A4 0.027 L/min、CYP2C19 0.018 L/min，此后固定并用于中国外推。模拟浓度-时间曲线与观察数据总体吻合，多数观察值落在预测5th–95th百分位内；C_max和AUC的预测/观察比均在0.5–2.0接受范围内；总绝对平均折叠误差（AAFE）为1.13，白人验证队列为1.18，中国独立验证队列为1.06；93.4%的预测血浆浓度在观察值2倍内，53.8%在1.25倍内。75 mg队列消除相吻合但C_max有偏离，预测C_max为观察值的59%，虽接近下限但在0.5–2.0内；该队列仅1名受试者且临床数据提示C_max明显非线性增加，故该孤立偏离不削弱模型在临床相关剂量范围内的总体预测性能。
白人PBPK模型开发与验证：（同上，原文父标题与首个小标题合并呈现。）

白人人群Aficamten DDI预测的临床评价：通过将预测AUC比（AUCR）与临床观察值比较评价DDI预测框架。所有已评价 interacting drugs 的预测/观察AUCR均落在预设2倍范围（0.5–2.0）内，与现有临床DDI观察一致，支持模型中四个CYP介导代谢通路贡献设定的合理性；白人模型预测利福平合用后Aficamten AUCR为0.26，与监管PBPK预测0.21具有可比性。

白人PBPK模型敏感性分析：通过参数扰动和敏感性系数评价参数不确定性影响。C_max对亲脂性（logP）最敏感，其次为血浆游离分数（f_u,p）；AUC最大变化与f_u,p、CYP2C9 CL_int和肝体积相关，CYP3A4和CYP2D6 CL_int及logP呈中等影响；血/浆比（B/P）、CYP2C19 CL_int、溶解度和有效肠道渗透性（P_eff）在评价范围内影响有限。结果提示C_max主要受分布相关参数影响，而系统暴露更受血浆蛋白结合和肝消除参数影响。

PBPK模型外推至中国人群：通过中国受试者独立临床数据进行外部验证。10 mg和20 mg剂量组模拟血浆浓度-时间曲线与观察数据总体吻合，C_max和AUC的预测/观察比均落在预设2倍（0.5–2.0）接受标准内；拟合优度显示78.1%的预测Aficamten血浆浓度在观察值2倍内，46.9%在1.25倍内，支持外推模型描述中国人群Aficamten PK的能力。

种族差异评价：通过模拟中国与白人虚拟人群单次口服10 mg和40 mg后PK进行比较。中国人群系统暴露略高于白人，两个剂量下中国/白人C_max比为1.13、AUC_0–∞比为1.07；所有预测C_max和AUC_0–∞比均在0.80–1.25预设范围内，提示两群体系统暴露具有可比性。

中国受试者中基于PBPK的Aficamten DDI预测：通过中国模型模拟DDI，总体预测广谱CYP抑制剂（如氟康唑、胺碘酮）或强诱导剂（如卡马西平、利福平）可引起Aficamten系统暴露显著变化，且中国预测DDI幅度与白人相应模拟总体可比。伊曲康唑合用AUC_0–∞比在中国和白人均为1.19，卡马西平均为0.65，利福平为0.29 vs 0.26；帕罗西汀为1.41 vs 1.29，氟西汀为1.30 vs 1.21，氟康唑为2.27 vs 2.70。维拉帕米预测使Aficamten AUC_0–∞增至1.09倍，提示影响有限；胺碘酮预测增至1.43倍。CYP2D6 IMs与NMs比较中，单次10 mg Aficamten后IMs的AUC_0–∞预测较NMs高1.34倍；帕罗西汀、氟西汀和利福平合用时两组AUCR总体相近；氟康唑或胺碘酮合用时，IMs的Aficamten暴露分别为NMs的2.22倍和1.50倍，表观清除率（CL/F）明显降低，提示这些情景下IMs暴露增加并需临床确认。

关键模型预测的不确定性分析：通过预设情景不确定性分析评估关键预测稳健性。白人至中国外推中，中国/白人C_max比为1.10–1.14，AUC_0–∞比为0.97–1.25；CYP2D6活性（*10/*10；AS=0.5）变化仅使预测IM/NM AUC_0–∞比小幅变动（1.32–1.36）。DDI预测中，维拉帕米AUC_0–∞比为1.03–1.22，氟康唑为1.32–3.04，胺碘酮在CYP2D6 NMs中为1.13–2.18；IM/NM AUC_0–∞比在氟康唑下为0.86–5.62、胺碘酮下为1.09–2.68；利福平在NMs中AUC_0–∞比为0.27–0.39，IM/NM比为1.00–1.52。上述范围反映预设情景下模型预测变异，并非置信区间。

讨论部分总结：该研究成功建立Aficamten机制性全身PBPK模型并外推至中国人群，用于定量比较两群体暴露并前瞻性评价中国受试者DDI情景。模型以Weibull函数模拟药物溶出，可较稳健地刻画早期吸收相而无需大量制剂输入。Aficamten多CYP介导消除是建模关键挑战；传统体外-体内外推（IVIVE）常低估系统清除，因此研究整合生理参数、临床DDI观察及监管评估中确定的代谢分数贡献（f_m，约CYP2C9 50%、CYP3A4 26%、CYP2D6 21%、CYP2C19 3%），以临床PK和DDI数据校准酶特异性CL_int；白人模型利福平AUCR 0.26与监管PBPK预测0.21接近。研究预测中国与白人系统暴露可比，中国受试者Aficamten暴露轻度升高可能部分反映基线生理差异，尤其CYP丰度较低和肝体积较小；因Aficamten经多条并行代谢通路清除，酶丰度种族差异的PK影响可能被部分减弱。多药共用常见于HCM患者，模型显示抑制单一通路（如伊曲康唑抑制CYP3A）对Aficamten暴露改变较小，而广谱抑制（如氟康唑和胺碘酮）产生更明显升高，提示这些组合可能需进一步临床评价。中国预测DDI幅度与白人模拟总体可比；在0.1倍和10倍最坏情景下，预测抑制效应方向维持但暴露变化幅度变异，尤其氟康唑和胺碘酮，提示多通路DDI结果应谨慎解释。CYP2D6 IMs以*10/*10纯合子为主、活性评分0.5，约占中国人群39%；按活性评分依赖缩放将CYP2D6 CL_int调至参考值17%（报道范围约14%–19%），IM/NM AUC_0–∞比仅1.32–1.36。氟康唑或胺碘酮合用下，模型预测IMs较NMs的Aficamten暴露分别显著升高2.22倍和1.50倍，可能源于广谱CYP抑制与IMs CYP2D6活性降低的联合效应导致总体代谢能力明显下降，但该预测尚未在中国CYP2D6 IMs中临床评价，且情景不确定性分析显示IM/NM比范围较宽。胺碘酮常用于oHCM合并心房颤动（AF）的节律控制，作为广谱CYP抑制剂可抑制CYP2C9、CYP3A和CYP2D6，理论上可显著升高Aficamten暴露；在临床相关给药条件下预测胺碘酮使Aficamten AUC_0–∞增至1.43倍（预测范围1.13–2.18），仍需临床确认。局限性包括：酶特异性CL_int采用现有临床PK和DDI数据校准，临床DDI数据不能视为完全独立验证，敏感性和情景不确定性分析未全面量化总体模型不确定性；药物基因组学变异未充分表征，优先考虑CYP2D6但未系统评价CYP2C9和CYP2C19多态性；中国模型验证基于仅16名健康受试者的小型I期研究，限制个体间变异评估；外推至oHCM患者需谨慎，因动态左心室流出道（LVOT）梗阻、舒张功能受损和充盈压升高等疾病相关生理变化可能改变血流动力学和器官灌注，其对Aficamten PK的影响需进一步临床评价。

研究结论翻译：总之，研究人员成功开发了Aficamten机制性全身PBPK模型，并将其从白种人群外推至中国人群。模型预测模拟中国与白种人群之间Aficamten暴露大致可比。中国人群中预测的DDI幅度与相应白种人DDI模拟总体一致。此外，模型预测广谱CYP抑制剂（如胺碘酮、氟康唑）或强诱导剂（如卡马西平、利福平）可引起Aficamten暴露显著变化。在中国CYP2D6 IMs中，与氟康唑和胺碘酮合用时Aficamten暴露分别预测为NMs的2.22倍和1.50倍。总体而言，该基于PBPK的框架为中国人群种族间PK比较和DDI评估提供了定量信息。然而，若干发现，尤其涉及CYP2D6 IMs及无直接临床数据的DDI，仍基于模型，需前瞻性临床确认。