《Cells》：Vascular and Immune Cell Interactions in Atherosclerosis: Mechanisms, Plaque Destabilization, and Therapeutic Opportunities
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动脉粥样硬化（AS）是一种进行性血管疾病，以动脉内膜脂质积聚、慢性炎症和斑块形成为特征。它构成包括冠状动脉疾病、急性心肌梗死和缺血性卒中在内的主要心脑血管事件的潜在病理基础。越来越多的证据表明，AS的起始和进展并非由单一细胞类型的功能障碍驱动，而是由多种血管常
动脉粥样硬化（AS）是一种进行性血管疾病，以动脉内膜脂质积聚、慢性炎症和斑块形成为特征。它构成包括冠状动脉疾病、急性心肌梗死和缺血性卒中在内的主要心脑血管事件的潜在病理基础。越来越多的证据表明，AS的起始和进展并非由单一细胞类型的功能障碍驱动，而是由多种血管常驻细胞和免疫细胞（包括内皮细胞（ECs）、血管平滑肌细胞（VSMCs）、巨噬细胞和淋巴细胞）之间复杂而动态的相互作用所致。本综述系统总结了这四类主要细胞在动脉粥样硬化病变中的功能与表型特征，尤其强调其双向调控网络。研究人员深入分析了关键的细胞间通讯机制，包括旁分泌信号、外泌体介导的转运、氧化应激串扰和自噬调控，这些机制在斑块微环境重塑、脂质核心扩张、纤维帽降解和斑块失稳中均发挥核心作用。此外，研究人员着重介绍了靶向细胞间相互作用的转化策略的最新进展，重点关注代表性药物的作用机制和临床潜力。
1. 引言
动脉粥样硬化（AS）是慢性进行性血管疾病，以动脉内膜脂质沉积、慢性炎症和斑块形成为特征。主要心脑血管事件如冠心病、急性心肌梗死和缺血性卒中均以其为病理基础。现有证据表明，AS并非由单一细胞功能紊乱驱动，而是由血管常驻细胞和免疫细胞之间复杂动态的相互作用所介导。
2. 核心细胞类型及其功能
2.1 内皮细胞（ECs）
ECs构成连续血管屏障，调节通透性、感受剪切力并维持血管稳态。AS时，屏障受损和异常剪切应力导致ECs活化，上调黏附分子与趋化因子，促进单核细胞募集；内皮-间质转化（EndMT）进一步破坏屏障并促进血管壁病理性重塑。
2.2 血管平滑肌细胞（VSMCs）
VSMCs以收缩表型维持血管结构。AS中发生表型转换：向纤维化方向参与纤维帽形成；向成骨样细胞方向促进钙化；向泡沫细胞方向促进脂质积聚和坏死核心扩大。VSMCs还可经NF-κB/MAPK通路转变为促炎表型，分泌MCP-1、IL-6和IL-1β，形成炎症正反馈。
2.3 巨噬细胞
巨噬细胞可分为M1促炎和M2抗炎表型。M1经清道夫受体摄取ox-LDL形成泡沫细胞，分泌TNF-α、IL-1β及MMPs，降解纤维帽并扩大坏死核心；M2通过IL-10、TGF-β和efferocytosis抑制炎症并稳定斑块。斑块消退主要依赖Ly6Chi单核细胞经CCR2/CX3CR1募集后分化为M2巨噬细胞。
2.4 淋巴细胞
T细胞亚群中，Th1通过IFN-γ促进炎症并抑制VSMC胶原合成；Th17作用具有情境依赖性；Treg经IL-10/TGF-β维持免疫耐受。B1细胞分泌天然IgM抗体发挥保护作用，B2细胞经抗原提呈和促炎细胞因子加重AS。
3. 细胞相互作用与AS关系
3.1 ECs与VSMCs
健康状态下，Notch信号、缝隙连接及旁分泌因子维持ECs-VSMCs稳态。AS中，紊乱血流诱导ECs内质网应激，激活PDGF、TGF-β/SMAD通路，促进VSMCs合成表型转换；ECs来源miR-145等可拮抗该过程。VSMCs也可通过外泌体、PDGF-BB等反馈调节ECs，增加通透性和单核细胞黏附。
3.2 ECs与巨噬细胞
ECs通过MCP-1/CCL2、CX3CL1等募集单核细胞，并经TGF-β、VEGF及外泌体miR-92a/miR-126调控巨噬细胞极化。巨噬细胞通过分泌TNF-α、IL-1β、MMPs和ROS反馈损伤ECs，形成炎症级联正反馈。
3.3 ECs与淋巴细胞
ECs经趋化因子（CCL2、CXCL9、CXCL10、CXCL13）和黏附分子募集体淋巴细胞，TGF-β促进Treg分化，NO抑制淋巴细胞过度活化。活化T细胞分泌IFN-γ、IL-17、TNF-α上调ECs黏附分子；淋巴细胞来源MMPs参与血管重塑并影响斑块稳定性。
3.4 VSMCs与巨噬细胞
巨噬细胞经PDGF、MCP-1、外泌体miR-155/miR-34a、ROS/NF-κB和自噬串扰驱动VSMCs表型转换、增殖和迁移。VSMCs则通过TGF-β、NO维持M2极化，但在病理状态下经MCP-1、直接接触和氧化应激促进M1极化和泡沫细胞形成。
3.5 VSMCs与淋巴细胞
Th1/CD8
+ T细胞通过IFN-γ/JAK-STAT1、TNF-α/NF-κB/MAPK、穿孔素/颗粒酶B以及外泌体miR-155/miR-21等促进VSMCs合成表型转换和凋亡，并破坏自噬流。VSMCs通过TGF-β、NO抑制淋巴细胞活化，但在炎症状态下上调MHC-II和CD80/CD86，经CD40-CD40L和趋化因子激活T细胞。
3.6 巨噬细胞与淋巴细胞
巨噬细胞作为抗原提呈细胞，通过MHC-II、CD80/CD86和CD40-CD40L激活T细胞，并经IL-12、IL-6、TGF-β驱动Th1/Th17分化。T细胞通过IFN-γ、IL-17等促进M1极化；Treg经IL-10/TGF-β抑制M1并增强efferocytosis，形成促炎与抗炎双向调节网络。
3.7 新兴技术与概念
单细胞RNA测序、ATAC-seq、CITE-seq和空间转录组学揭示了ECs、VSMCs和巨噬细胞的异质性与空间定位。TREM2高表达泡沫细胞参与脂质处理；LYVE-1阳性巨噬细胞与VSMCs经透明质酸互作。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）和血小板微囊泡通过miRNA和炎症因子广泛参与细胞间通讯。
4. 靶向细胞相互作用的治疗策略
4.1 抗炎与免疫调节剂
秋水仙碱纳米递送系统靶向炎症ECs，抑制NF-κB/NLRP3通路并调节MMPs。KAND567是口服CX3CR1拮抗剂，通过阻断CX3CL1/CX3CR1轴抑制T细胞募集和巨噬细胞-淋巴细胞互作，减缓斑块进展并增强斑块稳定性。
4.2 他汀类与PCSK9抑制剂的血管多效性
氟伐他汀降低MMP-1和CTGF，抑制VSMCs增殖和迁移；阿托伐他汀降低CX3CL1水平并抑制内皮铁死亡；依洛尤单抗保护ECs，但CAP1-Fc融合蛋白能更有效阻断PCSK9驱动的CAP1/Syk/PKCδ炎症信号。
4.3 抗凝、代谢及共刺激靶向药物
利伐沙班抑制FXa-PAR2/Akt/HIF1α通路，减少M1巨噬细胞Dll4表达，从而抑制VSMCs表型转换。二甲双胍下调SR-A/CD36、减少ox-LDL摄取和ER应激。抗CD40L抗体阻断T细胞CD40L与VSMC CD40互作，增加胶原含量并增厚纤维帽。
4.4 纳米双靶向系统
HA-ML@ES NPs通过抑制LOX-1内吞、上调ABCG1并抑制NF-κB，恢复胆固醇流出稳态，减少ECs分泌MCP-1、ICAM-1、VCAM-1和ROS，从而阻断ECs-巨噬细胞炎症正反馈。
5. 结论与展望
AS的病变演进依赖于ECs、VSMCs、巨噬细胞和淋巴细胞构成的通讯网络，TGF-β/SMAD、Notch、非编码RNA、PDGF、MCP-1、CD40-CD40L等信号轴共同决定斑块转归。现有研究多基于动物模型，缺乏系统性的临床转化证据。未来需结合人类多组学和空间组学，绘制病变内动态细胞网络，推动精准诊断与治疗策略的发展。
