中医药调控生殖衰老的多靶点药理活性与机制——以人参、肉苁蓉、枸杞和淫羊藿为例

《Drug Design, Development and Therapy》：Traditional Chinese Medicine for Regulating Reproductive Aging: Pharmacological Activities and Mechanisms

　　

摘要：随着婚育年龄推迟，高龄夫妇的生殖需求持续增加，生殖衰老已成为社会发展面临的重大公共卫生挑战。生殖衰老是指机体衰老过程中生殖系统进行性功能衰退，并伴随激素失调（hormonal dysregulation）、配子质量（gamete quality）下降及生殖器官退化（degeneration of reproductive organs）。与传统西方医学治疗常伴随不良反应相比，传统中药（traditional Chinese medicine, TCM）具有多靶点、低成本以及临床安全性和有效性较好的替代优势。该综述系统梳理生殖衰老的病理机制，并阐明来源于天然产物的四种常用单味药——人参（Panax ginseng）、肉苁蓉（Cistanche）、枸杞（Lycium barbarum）和淫羊藿（Epimedium）——的抗生殖衰老机制。证据表明，这些中药可通过调节氧化应激（oxidative stress, OS）水平、发挥抗炎作用、抑制生殖细胞凋亡（apoptosis）、改善线粒体功能（mitochondrial function）及调节生殖激素分泌（reproductive hormone secretion）来改善生殖功能。然而，由于缺乏在单一模型中评价某些中药成分疗效的对照研究，且机制验证深度不足，这些中药的相关临床证据仍然匮乏。因此，有必要开展标准化的多组学（multi-omics）机制探索和大样本、多中心随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs），并加强基础药理学研究与临床验证之间的衔接，从而为干预策略提供更坚实的科学依据。

Introduction
全球人口老龄化与婚育推迟使生殖衰老成为公共卫生问题。激素替代治疗（HRT）、辅助生殖技术及合成抗氧化剂存在不良反应、成功率有限和靶点单一等局限；中医药（TCM）以多靶点、安全、低成本及“补肾填精、调和气血、平衡阴阳”理论显示优势，该综述聚焦四味代表性单味药。
Materials and Methods
Search Strategy
检索PubMed、Web of Science和CNKI，以TCM、reproductive aging及人参、淫羊藿、枸杞、肉苁蓉等主题词和自由词筛选文献，并用BioRender制图。
Eligibility and Exclusion Criteria
纳入英文、TCM、生殖衰老（含POI和LOH）及特有活性成分研究；排除重复、非TCM、逻辑或数据不全、会议及无关文献。
Characteristics of Reproductive Aging
Female Reproductive Aging
女性生殖衰老以卵泡数量耗竭和质量下降为特征，绝经年龄约49岁；卵巢储备23—29岁达峰，35岁后显著下降；POI全球患病率约3.7%，可致不孕并增加心血管和骨质疏松风险；外源激素治疗有乳腺癌、子宫内膜癌和肝损伤风险。
Male Reproductive Aging
男性生殖衰老较缓，30—35岁起配子质量和生育力渐降；LOH与睾酮缺乏相关，患病率2.1%—40%；现代应激、饮食作息及OS、线粒体损伤、端粒缩短和遗传改变可加速。
Reasons of Reproductive Aging
Oxidative Stress
活性氧（ROS）超过抗氧化能力导致OS和细胞损伤；超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化物还原酶（PRDX）不足；卵巢ROS随年龄升高，颗粒细胞OS可降低FSH受体（FSHR）表达；精子功能需低水平ROS，H₂O₂参与酪氨酸磷酸化及获能。
DNA Damage
DNA复制错误和双链断裂（DSBs）累积；RAD51、BRCA1等修复基因下调与卵巢储备下降和早绝经相关；男性精原干细胞复制错误及修复效率下降导致基因组不稳定和子代新发突变风险。
Telomere Attrition
端粒随分裂缩短；ROS氧化端粒DNA及端粒酶RNA组分（TERC）下降促卵巢端粒缩短；精子端粒长度不随年龄下降，但损伤与不育相关。
Mitochondrial Dysfunction
线粒体ATP合成下降、ROS过多、线粒体DNA（mtDNA）突变及动力学失衡促凋亡和衰老；卵巢NAD⁺水平与线粒体功能相关；男性经mTOR、AMPK、sirtuins影响睾酮合成，Leydig细胞（LC）中SIRT3敲低可增加ROS并扰乱孕激素合成。
Chronic Inflammation
“inflammaging”低度慢性炎症；IL-6、IL-1、IL-8、IL-18和TNF-α参与；卵巢炎症与卵泡闭锁、排卵和黄体（CL）退化相关；NF-κB/NLRP3及衰老相关巨噬细胞促睾丸炎症。
Epigenetic Alterations
DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA异常；卵母细胞DNA甲基转移酶（DNMT）和甲基化改变；男性生殖系小RNA、DNA甲基化及精蛋白/组蛋白失衡可传至子代。
Traditional Chinese Medicine Delays Reproductive Aging
Panax Ginseng
人参含人参皂苷等，Rg1为关键成分。The Mechanism of Action of Panax Ginseng on Female Reproductive Aging：Rg1在D-半乳糖（D-Gal）诱导POF中经FSHR及p21-p53-STK修复卵巢/子宫；经p16^INK4a/SIRT1调E₂、LH、FSH；提高SOD、GSH-Px、CAT、降低MDA及IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α，抑制衰老相关分泌表型（SASP）；经PINK1依赖线粒体自噬及雌激素相关受体（ECR）-配体结合域（LBD）/pSmad1/5/8-BMP促生殖系干细胞（GSC）再生。The Mechanism of Action of Panax Ginseng on Male Reproductive Aging：Rg1经p19/p53/p21减轻D-Gal睾丸OS并升睾酮；经PI3K/Akt/mTOR改善DBP所致生精下降；人参浆果提取物（GBE）升STAR、CYP11A1、CYP17A1；韩国红参（KRG）调CYP11A1并改善生精小管与Johnsen评分；GINST升GSH-Px、GST。局限为果蝇模型、Rg1单体和临床前证据。
Herba Epimedium
淫羊藿主含黄酮，淫羊藿苷（ICA）为主要活性成分。The Mechanism of Action of Herba Epimedium on Female Reproductive Aging：ICA经Nrf2/HO-1/Sirt1升调节性T细胞（Treg）改善POI卵巢储备和激素；经Bcl2/Bax抗凋亡；降53BP1、γH2AX修复DNA损伤；经IL-6/gp130/JAK2/STATs改善PCOS卵巢损伤。The Mechanism of Action of Herba Epimedium on Male Reproductive Aging：ICA经ERα/c-fos和PKR升ZO-1、Occludin、β-Catenin修复血睾屏障；经ERα/Nrf2升HO-1、NQO-1保护Sertoli细胞；自然衰老大鼠经Nrf2/HO-1/NQO1降γ-H2AX、p-p53、p21；YYH经P16-CDK6在Pex3敲除模型减轻DNA损伤。局限为诱导模型和缺乏临床验证。
Lycium barbarum
枸杞含枸杞多糖（LBP）、枸杞提取物（LB extract）、枸杞糖肽（LbGP）和枸杞籽油（LBSO）。The Mechanism of Action of Lycium Barbarum on Female Reproductive Aging：LBP增加各级卵泡、降FSH/LH、恢复动情周期并调肠道菌群；升胰岛素样生长因子1（IGF-1）和雌酮；经AMPK/Sirt1自噬改善D-Gal POF；LB extract经PRDX4-Nrf2升AMH、E₂、降IL-6；LbGP经PPAR改善线粒体功能、降ROS和DNA损伤。The Mechanism of Action of Lycium barbarum on Male Reproductive Aging：LBP防睾酮下降和勃起功能障碍；LB extract升雄激素受体（AR）并抗氧化且不引起前列腺病理；LbGP升类固醇合成基因、降TGF-β并促LC增殖；LBSO经SIRT3/AMPK/PGC-1α、JAK-1/STAT1/NF-κB、Nrf2/ARE分别抗氧化、抗炎和降γH2AX。局限为缺乏组分比较。
Cistanche Deserticola
肉苁蓉含肉苁蓉多糖（CDPs）、苯乙醇苷（CPhGs）和总苷胶囊（CTGC）。The Mechanism of Action of Cistanche on Female Reproductive Aging：CDPs经TGF-β/BMP促雌性生殖干细胞（FGSCs）分化；经BMP4/SMAD1/5/9促卵巢皮质修复和干细胞干性；增卵泡完整性、E₂、P₄、AMH；经JAK-STAT抑制环磷酰胺（CTX）诱导颗粒细胞（GC）凋亡。The Mechanism of Action of Cistanche on Male Reproductive Aging：肉苁蓉抗氧化改善缺氧和羟基脲（HU）损伤；CPhGs经CYP450-3β-HSD升CYP11A1、3β-HSD及睾酮；CTGC经NELL2促精子成熟并调下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴。局限为急性损伤模型、成分不一和无临床试验。
Discussion and Future Research
生殖衰老涉及健康、生育和社会负担；四味药机制汇聚于HPG轴、类固醇合成酶、Nrf2/ARE、AMPK/SIRT1和BMP/SMAD。挑战包括剂量方案不标准、机制网络不足、诱导模型多而自然衰老模型少、人类异质性大、“多线防御协同”非直接验证及混合物成分复杂。未来应结合网络药理学、代谢组学、单细胞测序和人工智能（AI）优化，发展“异病同治”广谱策略、纳米靶向递送、亲代干预的表观遗传子代健康研究及长期临床试验。
Conclusion
该综述总结生殖衰老特征、病理机制及TCM药理机制；TCM经HPG轴、类固醇合成酶、OS/炎症/凋亡因子、性腺重量、生殖细胞发育和肠道菌群发挥作用，涉及Nrf2/ARE、PI3K/AKT/mTOR、p38 MAPK、NF-κB p65、AMPK/SIRT1/PGC-1α、TGF-β、JAK/STAT、BMP/SMAD、p21–p53–STK、p19/p53/p21、PINK1、ECR/BMP、p16/CDK6、53BP1/γH2AX和NELL2等通路；仅覆盖四味植物药，临床证据不足，未来需多组学、广谱策略、纳米递送、长期临床试验及AI辅助方剂优化。