《Drug Design, Development and Therapy》：Clinical Evaluation of Biased μ-Opioid Receptor Agonists: A Narrative Comparative Review from Oliceridine to Tegileridine and Mechanistic Reappraisal
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摘要翻译：
背景：管理中度至重度术后疼痛仍是主要的临床挑战。传统阿片类药物受到剂量限制性阿片类药物相关不良事件（ORAEs）的制约，包括呼吸抑制、恶心、呕吐和便秘。
目的：偏向性μ-阿片受体（MOR）激动剂被开发用于优先激活介导镇痛的G蛋白信号通路，同时减弱与
摘要翻译：
背景：管理中度至重度术后疼痛仍是主要的临床挑战。传统阿片类药物受到剂量限制性阿片类药物相关不良事件（ORAEs）的制约，包括呼吸抑制、恶心、呕吐和便秘。
目的：偏向性μ-阿片受体（MOR）激动剂被开发用于优先激活介导镇痛的G蛋白信号通路，同时减弱与不良反应相关的β-arrestin-2招募。本综述叙述性比较了两种已获批的偏向性MOR激动剂——奥利西定（美国FDA，2020年）和泰吉利定（中国NMPA，2024年）的转化药理学、临床疗效、安全性和机制不确定性。
方法：研究人员叙述性综合了来自关键II/III期试验、荟萃分析、开放标签研究以及唯一可用的头对头比较的证据。由于未进行可重复的系统检索、资格筛选或偏倚风险评估，本研究作为叙述性比较综述而非系统综述呈现。
结果：奥利西定拥有更大的国际证据基础。在关键试验中，其镇痛疗效在研究剂量下总体上与吗啡相当，但呼吸安全性负担差异无统计学显著性，可能的ORAEs优势在低至中等剂量的患者自控镇痛（PCA）中最为明显。泰吉利定优于安慰剂。在一项荟萃分析中，泰吉利定在所研究方案下24小时镇痛效果弱于吗啡，而合并的恶心/呕吐发生率较低。唯一一项头对头试验（n = 75）显示主要24小时终点无显著差异；48小时次要结局 favoring 泰吉利定，但术后恶心呕吐（PONV）无统计学显著性（P = 0.117）。临床优势的机制基础仍不明确，低内在效力可能有所贡献。
结论：奥利西定拥有更大的证据基础，在低至中等剂量下可能具有ORAEs优势。泰吉利定优于安慰剂，并在某些次要结局中显示出初步的可能优势，但当前比较证据有限，且不存在效能充足的头对头试验。偏向性激动机制仍存在争议，临床决策应基于务实的结局证据。
关键词：偏向性激动；μ-阿片受体；奥利西定；泰吉利定；药物开发；转化药理学；临床药物评价；阿片类药物相关不良事件
主体内容总结：
**偏向性μ-阿片受体激动剂的理论基础**
**信号转导分离理论**：MOR属于A类G蛋白偶联受体。激动剂结合后激活G蛋白通路（主要为Gi/o），抑制腺苷酸环化酶、减少cAMP产生，并调节电压门控钙通道和G蛋白偶联内向整流钾（GIRK）通道，从而抑制神经元兴奋性并产生镇痛。同时，活化的MOR被G蛋白偶联受体激酶（GRKs）磷酸化，导致β-arrestin-2招募、受体脱敏和内化及下游信号传导。Bohn等人的开创性工作表明，β-arrestin-2基因敲除小鼠对吗啡的镇痛作用增强且延长；Raehal等人进一步发现这些小鼠由吗啡引起的呼吸抑制和便秘显著减少，耐受性也降低。这些发现建立了“G蛋白信号介导镇痛而β-arrestin信号介导不良反应”的理论框架。信号偏向的操作性定义强调，偏向并非配体固有属性，需在同一检测系统中以参考激动剂比较两种通路的相对效力，常用偏向因子表示。偏向估计依赖于检测体系，并受受体储备、细胞类型、读数和信号放大影响。重要的是，G蛋白通路的低内在效力可在β-arrestin招募也较低时模拟表观偏向。
**争议与挑战**：Kliewer等人构建了MOR C端磷酸化位点突变的敲入小鼠（10S/T-A和11S/T-A突变体），使其无法有效招募β-arrestin。尽管这些小鼠镇痛增强且耐受性降低，但呼吸抑制和便秘并未改善，某些指标甚至恶化。该研究明确结论为“β-arrestin招募对阿片类药物副作用的严重程度无贡献”。随后，Kliewer等人在包括Jena、悉尼和布里斯托实验室的多实验室联盟中，系统验证了吗啡和芬太尼在β-arrestin-2敲除小鼠中的呼吸抑制，重复实验一致表明野生型与敲除小鼠之间无显著差异。Van de Wetering等人使用β-arrestin-2敲除小鼠系统评估吗啡及新型MOR激动剂kurkinorin和kurkinol，结果显示β-arrestin-2缺失对镇痛耐受、呼吸抑制、便秘或奖赏效应无显著影响。Gillis等人提出，奥利西定等新型MOR激动剂的优势可能并非来自“偏向”本身，而是来自其低内在效力（部分激动）。Azevedo Neto等人认为奥利西定、PZM21和SR-17018主要作为部分激动剂而非真正偏向性配体。Stahl和Bohn则反驳称低内在效力无法完全解释这些新激动剂改善的副作用谱。Prommer在2025年综述中将奥利西定的作用机制描述为“有争议的”，其临床优势可能源于低内在效力而非真正的通路偏向，并因测量G蛋白与β-arrestin信号的方法学挑战，奥利西定的药理学特征可能被错误描述。
**奥利西定**
**药理学特性**：奥利西定是一种小分子MOR激动剂。体外G蛋白激活EC50为8 nmol/L（吗啡为50 nmol/L），在该检测中效力约为吗啡的6倍。其招募β-arrestin-2的能力在某些检测中报告为吗啡的14%，但该数值具有检测依赖性，不应与不同系统中获得的值直接比较。其偏倚因子报告为+1.8，同样依赖检测条件。半衰期约1.3–3小时，血浆蛋白结合率约77%，经CYP3A4和CYP2D6代谢为无活性代谢物。肾功能损害或轻中度肝功能损害无需调整剂量；重度肝功能不全应考虑减量。获批适应症为成人中度至重度急性疼痛的静脉阿片类药物治疗，推荐方案包括负荷剂量后PCA按需给药。
**关键临床证据**：健康志愿者研究中，Soergel等人显示奥利西定3 mg和4.5 mg在冷加压试验中镇痛效果优于吗啡10 mg，而呼吸驱动抑制显著更轻且持续时间更短。Simons等人的老年志愿者研究显示高剂量奥利西定（2 mg）和吗啡（8 mg）均快速诱导呼吸抑制，但奥利西定恢复显著更快；CYP2D6慢代谢者清除率约低50%。II期研究方面，Viscusi等人在拇外翻手术模型中显示奥利西定2 mg和3 mg静脉q3h显著降低48小时疼痛强度，3 mg方案首次给药后分类疼痛缓解优于吗啡4 mg q4h，起效中位时间<5分钟。Singla等人在腹壁成形术IIb期PCA研究中，奥利西定0.35 mg的24小时疼痛改善（2.1分）与吗啡相当（2.1分），事后分析提示呼吸事件和恶心发生率较低。III期关键试验APOLLO系列中，APOLLO-1（硬组织模型，N=418）显示奥利西定0.1 mg、0.35 mg和0.5 mg PCA的48小时治疗反应率分别为50%、62%和65.8%，均显著高于安慰剂（15.2%，P<0.0001）；0.35 mg和0.5 mg方案与吗啡（71.1%）数值相当。呼吸安全负担（RSB）呈剂量依赖性，各剂量均低于吗啡，但差异未达统计学显著性；预设的gatekeeping序列在RSB步骤失败，后续非劣效比较为探索性且未校正多重性。胃肠道不良事件在0.1 mg和0.35 mg组低于吗啡组，但0.5 mg组与吗啡相似。APOLLO-2（软组织模型，N=401）显示0.35 mg和0.5 mg的24小时反应率与吗啡相当，0.35 mg组RSB数值低于吗啡，同样无统计学显著性。ATHENA开放标签III期研究（N=768）显示奥利西定在30分钟内平均降低NRS评分2.2分，最常见不良事件为恶心（31%）、便秘（11%）和呕吐（10%）。在内镜镇静领域，Ma等人比较瑞马唑仑-依托咪酯联合奥利西定与舒芬太尼（N=628），奥利西定组呼吸抑制率（14.1% vs 21.8%，OR=0.59，P=0.013）、气道干预率（56.4% vs 75.2%，P<0.001）和PONV发生率（4.6% vs 10.1%，P=0.009）均显著降低。系统评价与荟萃分析方面，Liu等人的荟萃分析（7项RCT，2104例患者）显示奥利西定较吗啡显著降低术后恶心（RR=0.55）、呕吐（RR=0.36）、镇静（RR=0.64）、头晕（RR=0.71）、瘙痒（RR=0.38）和低氧血症（RR=0.52）的发生率，获益在0.1 mg低剂量时最显著，而0.5 mg剂量对恶心和低氧血症与吗啡无显著差异。效用函数分析中，Dahan等人利用健康志愿者药代动力学-药效学数据构建“效用函数”（镇痛概率≥50%减去呼吸抑制概率≥25%），在临床相关浓度（0–35 ng/mL）下奥利西定产生正效用值，而吗啡为负值。
**安全性概况**：奥利西定在呼吸抑制方面的优势仍存争议。APOLLO研究中的RSB差异未达统计学显著性，可能因试验未纳入高风险患者且呼吸事件发生率低于预期。事后分析和间接治疗比较支持其在呼吸和胃肠道结局方面可能优于吗啡和氢吗啡酮，但这些均为探索性结果。主要局限性包括剂量依赖性副作用（0.5 mg时接近吗啡水平）以及轻度QTc延长的风险，需监测。
**泰吉利定**
**药理学特性**：泰吉利定是中国独立开发的新型MOR偏向性激动剂。其β-arrestin-2通路激活报告约为吗啡的10%，低于奥利西定报告的14%，但这些数值来自不同来源和检测体系，不能直接比较，也不能据此确定更高的G蛋白偏向。在动物模型中其镇痛效力约为吗啡的8–9倍，但动物效力不应作为临床换算。半衰期为6–7小时，显著长于奥利西定的1.3–3小时。一项在6名健康男性中进行的单剂量质量平衡研究报告t
1/2为8.24 ± 2.83小时，V2为564 ± 199 L，该研究未报告CYP亚型、代谢物活性或蛋白结合。泰吉利定在人体内广泛代谢，主要代谢途径包括N-脱烷基、O-脱乙基、单氧化和葡萄糖醛酸化，主要排泄途径为尿液（76.22%），粪便排泄占23.46%。群体药代动力学分析表明性别、年龄（18–65岁）、体重及肝肾功能对泰吉利定药代动力学无临床显著影响。获批适应症为中国腹部手术后中度至重度疼痛。
**关键临床证据**：III期关键试验（腹部手术）由Wang等人开展（NCT04766463，N=526），比较泰吉利定0.75 mg、1.0 mg、吗啡3 mg和安慰剂。主要终点为24小时静息疼痛强度差值总和（SPID24）。疗效方面，两种泰吉利定剂量均显著优于安慰剂（0.75 mg：差异?11.52，P=0.001；1.0 mg：差异?19.34，P<0.001），吗啡与安慰剂的SPID24差异为?21.52。两个泰吉利定组数值上均劣于吗啡，且试验未检验非劣效性。24小时内无需补救镇痛的患者比例为72.9%（0.75 mg）、78.6%（1.0 mg）和72.7%（吗啡），均显著高于安慰剂（40.8%）。安全性方面，泰吉利定组恶心（19.1–22.0%）和呕吐（22.1–23.5%）发生率与吗啡组（24.2%和28.8%）数值相似，但中重度呕吐减少（两组均为12.9% vs 吗啡16.7%），呕吐差异无统计学显著性。仅1例（0.8%）0.75 mg组患者报告呼吸抑制（SpO2 89%），4分钟内自行恢复至99%，无需干预。骨科手术证据方面，Zhao等人的II/III期研究（N=441）报告泰吉利定在SPID24和患者满意度方面显著优于安慰剂，但0.05 mg泰吉利定组的TEAEs（81.0% vs 74.1%）和AESIs（29.1% vs 24.7%）高于吗啡组。系统评价与荟萃分析方面，Yuan等人的荟萃分析（3项RCT中的4个队列，1011例患者）显示：①泰吉利定镇痛效果显著优于安慰剂（rSPID24：MD=?16.3，P<0.00001；rSPID12：MD=?7.65，P=0.0002）；②与吗啡相比，12小时镇痛无显著差异（MD=1.40，P=0.55），但24小时镇痛较弱（MD=5.41，95% CI 2.50–8.33，P=0.0003），这种差异可能由非等效镇痛方案（0.05 mg泰吉利定按需剂量 vs 1 mg吗啡）而非内在作用持续时间解释；③安全性方面，泰吉利定合并恶心/呕吐发生率显著低于吗啡（RR=0.86，95% CI 0.74–0.99，P=0.03），呼吸抑制发生率与吗啡无统计学差异（RR=1.09，95% CI 0.46–2.58）。与奥利西定的头对头比较中，Qiu等人开展了一项初步RCT（微创食管切除术患者，n=75，分配比2:2:1），直接比较泰吉利定0.75 mg、奥利西定1.5 mg和吗啡3 mg。主要终点24小时静息SPID三组间无显著差异（P=0.147），但泰吉利定（?71.12）数值上优于奥利西定（?55.93）。48小时累积数据方面，泰吉利定在48小时静息SPID（?183.71 vs ?143.14，P=0.024）和48小时总疼痛缓解（TOTPAR48：90.54 vs 69.19，P=0.033）方面显著优于奥利西定，但48小时rSPID结果为三组检验无显著后的配对次要比较，且mSPID48不显著。48小时内泰吉利定组静息和运动NRS评分显著低于奥利西定组，与吗啡相当。安全性方面，泰吉利定组24小时内无患者发生PONV（0%），奥利西定组为13.3%（4/30），吗啡组为6.7%（1/15）（P=0.117），差异无统计学显著性。各组均未观察到呼吸抑制。局限性包括：方案非等效镇痛（负荷剂量0.75 mg vs 1.5 mg vs 3 mg，按需剂量0.05 mg/10分钟锁定 vs 0.35 mg/6分钟锁定 vs 1 mg研究），试验缺乏预设分析计划，事后效能（0.233）无信息量，因此该初步探索性研究不能支持泰吉利定优于奥利西定的广泛结论。其他临床研究方面，妇科手术中Fu等人比较泰吉利定0.01 mg/kg与羟考酮0.06 mg/kg（n=68），泰吉利定组PONV率较低（27.3% vs 54.3%，RR=0.50，95% CI 0.27–0.95，P=0.024），术后镇痛成功率相似（87.9% vs 94.3%），总体不良事件较低（27.3% vs 60.0%，P=0.007）。剂量探索中Xu等人采用Dixon上下法在宫腔镜检查中确定泰吉利定ED50为23.22 μg/kg（95% CI 22.39–24.19），并观察到泰吉利定呼吸抑制发生率（14.8%）低于芬太尼（59.3%，RR=0.25，95% CI 0.10–0.65）。老年患者方面，He等人已完成老年结直肠癌手术患者RCT（n=100），显示泰吉利定组3天I-FEED评分显著较低（估计边际均值差异?0.72，P=0.002），术后胃肠功能障碍发生率较低（11.8% vs 28.6%，P=0.036），首次排气时间更短（36小时 vs 40小时，P=0.025），与舒芬太尼组相比镇痛效果相当，但总体不良事件更少（27.5% vs 49.0%，P=0.027），术后第2天和第3天QoR-15评分更高。减重手术方面，Zheng等人在72例腹腔镜袖状胃切除术肥胖患者中比较泰吉利定与舒芬太尼，泰吉利定组24小时QoR-15评分显著更高（105.5 vs 100.5，P<0.0001），恶心（36% vs 64%）和呕吐（11% vs 33%）发生率更低，首次补救镇痛时间更长（38分钟 vs 21分钟，P<0.001），但QoR-15中位差异（5分）未达到预设最小临床重要差异阈值（8分）。麻醉诱导方面，Zhang等人在216例择期手术患者中评估泰吉利定0.5 mg预处理对芬太尼诱发咳嗽（FIC）的影响，泰吉利定组FIC发生率显著较低（11.1% vs 28.7%，RR=0.39，P=0.001），咳嗽严重程度降低，且无额外血流动力学波动。
**讨论**
**核心特征比较**：泰吉利定被报告具有较低的β-arrestin-2激活（~10% vs ~14%）、较长的半衰期（6–7小时 vs 1.3–3小时）和较高的动物模型镇痛效力（~8–9倍 vs ~5倍吗啡）。然而，这些数值来自不同检测体系和来源，相对于吗啡较低的β-arrestin Emax并不能确立更高的G蛋白偏向。偏倚必须在一个检测系统中针对参考激动剂对两条通路进行定量。此外，低内在效力可模拟偏向。因此，β-arrestin激活的差异不能作为临床优越性的直接证据。
**临床定位与个体化选择**：奥利西定的关键优势在于更广泛的国际临床数据（APOLLO-1/2、ATHENA），其快速起效（2–5分钟）在需要快速镇痛的场景（如急诊科操作或短时门诊手术）中具有价值，但其副作用呈剂量依赖性，推荐在0.1–0.35 mg PCA范围内使用最低有效剂量以最大化获益-风险比。泰吉利定在某些结局（包括一项小型头对头试验中的48小时次要结局和PONV，以及合并的恶心/呕吐低于吗啡）中具有初步证据，但荟萃分析报告在所研究方案下24小时镇痛弱于吗啡，且头对头试验非等效、探索性且效能不足。因此，当前证据不支持常规临床算法优先选择泰吉利定用于延长镇痛、老年患者或肝肾功能损害患者。群体PK数据仅覆盖18–65岁，质量平衡研究为6名健康男性的单剂量研究，未涉及CYP亚型、代谢物活性或蛋白结合。“老年或肝肾功能损害患者无需调整剂量”的建议应删除。
**科学争议与机制归因**：Kliewer等人使用敲除和敲入小鼠模型在独立、多中心重复实验中提示β-arrestin-2信号可能不是呼吸抑制或便秘的关键驱动因素。因此，奥利西定和泰吉利定在临床试验中观察到的呼吸安全改善究竟源于“真正”的偏向性信号通路分离，还是源于其低内在效力（部分激动），仍是需要进一步机制和转化研究来解决的开放问题。文献计量分析显示该领域研究已从早期对“偏向”理论的普遍接受转向对其实际机制的深入审视。Wang等人显示奥利西定研究热点已从分子结构开发转向急性疼痛管理、术后镇痛和呼吸抑制等临床研究领域。Prommer的2025年综述进一步认为奥利西定的临床获益可能比最初预期的更有限，其临床优势可能更多源于低内在效力而非真正的G蛋白偏向，且测量G蛋白与β-arrestin信号的方法学挑战可能导致其药理学特征被错误描述。这一争议对药物开发和临床实践均有重要意义：如果“偏向”确实是有效机制，应继续优化偏倚指数；如果优势主要来自“低内在效力”，开发策略应转向识别具有适当效力水平的部分激动剂。对临床医生而言，机制争论不应掩盖两种药物在某些场景下可能较传统阿片类药物改善安全性的务实现实。
**未来研究方向**：机制研究需系统进行体外功能分析和体内通路追踪，以阐明信号偏向是否真实存在于靶组织及其与临床结局的因果关系，尤其需要确定临床优势究竟源于G蛋白偏向还是主要受低内在效力或药代动力学因素影响。方法学标准化需建立标准化检测体系，避免因方法学差异导致错误特征描述。长期使用方面，当前证据主要局限于急性术后疼痛（24–48小时），缺乏长期耐受性、滥用潜力和慢性疼痛疗效数据。特殊人群方面，急需老年、儿童、肝肾功能损害及睡眠呼吸暂停患者的药代动力学和安全性数据。肥胖患者术后并发症风险高，泰吉利定在该人群中改善恢复质量的初步趋势需在严格设计的试验中验证。老年结直肠癌手术患者改善胃肠恢复的初步证据值得关注，但其对呼吸安全等关键结局的影响仍需更大研究确认。自主神经功能方面，一项正在进行的关于偏向性激动剂对自主神经系统影响的范围综述提示这是有前景的探索领域。额外头对头研究方面，当前头对头研究为初步性质（事后效能仅0.233），亟需更大规模的验证性试验，未来试验应具备检测PONV、呼吸抑制和患者报告结局（如满意度和恢复质量）临床有意义差异的效能。一项针对腹腔镜胆囊切除术女性患者的多中心RCT方案（计划n=148）已发表，旨在标准化多模式止吐框架下比较泰吉利定与舒芬太尼的PONV，可作为未来高质量RCT的参考。泰吉利定预处理预防诱导期芬太尼诱发咳嗽的初步发现需更大样本验证。成本效果与卫生经济学分析方面，随着这些新型药物进入临床实践，与传统阿片类药物的比较成本效果研究对处方决策和医疗资源配置至关重要。一篇近期叙述性综述全面总结了偏向性MOR激动剂可能延缓阿片耐受的分子机制，涵盖TRV130、PZM21、BMS-986122和SR-17018，并强调这些药物在慢性疼痛管理中的潜在作用。
**结论**：奥利西定和泰吉利定在选定的术后场景中均提供有效镇痛。奥利西定拥有更大的国际证据基础，在低至中等PCA剂量下，汇总分析提示部分ORAEs可能减少，但关键试验中呼吸安全性差异无统计学显著性。泰吉利定优于安慰剂，并可能在一项小型头对头试验中于48小时次要结局和PONV方面具备初步优势，但其在所研究合并方案下24小时镇痛弱于吗啡，头对头证据为探索性且效能不足。目前不存在效能充足的头对头试验。偏向性激动机制仍未解决，低内在效力可能部分解释临床差异。该综述将奥利西定和泰吉利定的偏向性信号机制与其临床表现相联系，为两种新兴镇痛药提供转化视角。比较数据提示泰吉利定在某些初步分析中可能具有更有利的临床特征，但其机制归因和长期获益需更大规模研究证实。这两种偏向性MOR激动剂的可用性不仅扩展了术后疼痛管理的药理学工具，也为下一代阿片类镇痛药的合理设计和临床开发提供了宝贵经验。
