靶向TREM2信号治疗阿尔茨海默病：实验性调节剂、研究进展与转化挑战

《Drug Design, Development and Therapy》：TREM2 Signaling and Alzheimer’s Disease: Experimental Modulators, Progress, and Challenges

　　

阿尔茨海默病（AD）是全球痴呆的首位病因，全球疾病负担持续增长，而疾病修饰治疗选择仍有限。主要表达于髓系细胞的跨膜受体——髓系细胞触发受体2（TREM2）因其在调节小胶质细胞功能中的作用而成为AD的关注靶点，相关功能包括胆固醇代谢、淀粉样蛋白β（Aβ）吞噬、炎症信号转导及先天性免疫神经元保护。遗传学研究还显示，TREM2基因的部分功能缺失突变，尤其是R47H和R62H变异，显著增加迟发型AD风险，进一步支持增强TREM2信号以对抗该病的治疗依据。近年来，靶向TREM2的治疗策略呈指数增长，涵盖具有不同表位和受体调节机制的单克隆抗体（mAbs）、可穿透血脑屏障（BBB）的口服生物利用小分子药物，以及靶向TREM2胞外域脱落的上游机制。早期临床试验显示，靶点结合并未直接转化为患者临床获益，凸显在干预时机、患者选择、剂量优化以及TREM2信号复杂二分性方面的知识缺口；其中，激活不足和过度激活均可能对AD患者有害。尽管如此，治疗药物持续进入临床试验反映了对 underlying scientific rationale 的信心。本叙述性综述总结目前对野生型和变异型TREM2信号在AD发病机制中的认识，评估支持每一类TREM2靶向治疗策略的临床前和临床证据，并讨论可能塑造下一代TREM2基AD干预的挑战、新见解和未来方向。

材料与方法。该叙述性综述检索2001—2026年多个数据库，主要资源为PubMed；未收录于PubMed的期刊通过Google检索原文；临床试验通过ClinicalTrials.gov和欧盟临床试验注册库（clinicaltrialsregister.eu）检索试验设计，并以Alzforum.com补充检索；药物清单经非穷尽筛选，覆盖处于不同开发阶段、已在轻度认知障碍（MCI）和AD患者中测试的药物，并简要说明支持其临床转化的临床前发现、试验设计及可得主要结果。TREM2信号概述。TREM2为I型单次跨膜糖蛋白，由6p21.1的TREM2基因编码，全长230个氨基酸（aa），生理条件下主要表达于髓系细胞，在中枢神经系统（CNS）中除浸润白细胞外主要限于小胶质细胞。TREM2的细胞表达。TREM2表达于组织驻留巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、破骨细胞等，并在炎症和疾病中表达于T细胞和癌细胞。TREM2结构与TREM2-DAP12信号复合物。TREM2含信号肽（aa 1–18）、带正电的IgV配体识别域（aa 19–130）、易受ADAM10/17切割的柄区（aa 131–174，H157-S158）、可被γ-secretase于T194切割的跨膜螺旋（aa 175–195）及缺乏内在信号能力的胞质尾（aa 196–230）。配体结合后，TREM2经跨膜域静电作用与含ITAM的DAP12结合，Src家族激酶磷酸化DAP12 ITAM的Y65/Y76，招募Syk并激活PI3K/Akt、ERK、PLC-γ和mTOR等通路；DAP10可协同激活PI3K；SHIP1可竞争性结合磷酸化ITAM并负调TREM2信号。蛋白水解加工与可溶性TREM2。ADAM10/ADAM17在柄区H157-S158切割TREM2，释放IgV胞外域形成可溶性TREM2（sTREM2），残余C端片段再由γ-secretase切割；sTREM2可见于脑脊液（CSF）和血浆，是神经疾病中小胶质细胞激活的潜在生物标志物，在AD早期升高并于MCI阶段达峰，且可通过PI3K/Akt和NF-κB通路促进小胶质细胞存活和炎症反应。TREM2配体。TREM2为多配体模式识别受体，识别DNA、阴离子和两性离子脂质、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、载脂蛋白E（apoE）、簇集素（CLU/apoJ）、低密度脂蛋白（LDL）及Aβ寡聚体，并将上述多样性配体概括为神经退行相关分子模式（NAMPs），引导小胶质细胞趋化至损伤部位并吞噬碎片。TREM2在阿尔茨海默病病理生物学中的作用。疾病相关小胶质细胞与TREM2开关。单细胞RNA测序识别出疾病相关小胶质细胞（DAM）和依赖TREM2-apoE轴的小胶质细胞神经退行表型（MGnD）；DAM转化分两步，先为TREM2非依赖的稳态基因下调，后为TREM2依赖的完整DAM程序，TREM2缺失使小胶质细胞停滞于中间激活状态。淀粉样斑块周围的小胶质细胞屏障。表达TREM2的小胶质细胞围绕Aβ斑块形成屏障，促进斑块致密化并隔离神经毒性原纤维Aβ；TREM2或DAP12单倍不足小鼠及R47H携带者该屏障功能减弱、轴索营养不良增加；TREM2对斑块负荷的影响可能呈阶段依赖，早期缺失减少斑块种子形成，晚期缺失因清除受损而增加淀粉样负荷。TREM2与Tau病理。在无淀粉样病理的PS19 tauopathy模型中，TREM2缺失减轻小胶质细胞激活和tau相关神经炎症与神经退行；在淀粉样和tau共存模型中，小胶质细胞耗竭或TREM2敲除增加Aβ相关tau播种，而AL002a慢性激活TREM2反而加重tau播种、扩散和神经突营养不良，提示持续TREM2激活而缺乏有效Aβ清除可能放大有害神经炎症；TREM2缺失还可通过小胶质细胞外泌体释放增强tau扩散。TREM2突变。R47H（rs75932628）使迟发型AD风险约增2.9倍，效应仅次于APOE ε4；R47H纯合较杂合风险更高且诊断约早6.4年；R62H为更常见但低外显风险等位基因，R47H/R62H复合杂合亦增加风险。R47H和R62H位于IgV配体结合域，损害apoE、CLU、LDL和Aβ寡聚体结合，降低Syk磷酸化和吞噬能力；R47H在转录水平损害稳态向疾病相关状态转化。T66M导致蛋白错误折叠和内质网滞留，纯合引起Nasu-Hakola病；H157Y位于α-secretase切割位点，增强脱落并增加sTREM2而减少膜受体，增加AD风险；D87N、Q33X等罕见变异见于神经病理确诊AD，TYROBP（编码DAP12）功能缺失变异亦增加AD风险。TREM2药物开发。进入II期试验的生物制剂。AL002单克隆抗体。AL002为人源化IgG₁激动型抗体，结合TREM2柄区，促进受体内化与降解；临床前减少脑淀粉样负荷并增加小胶质细胞数量；INVOKE-1 I期显示安全、CSF穿透及剂量依赖性CSF sTREM2下降；INVOKE-2 II期在356例早期AD中每4周静脉给药15–60 mg/kg、48–96周，未达主要和次要终点，虽相对耐受且靶点结合，但无剂量反应，未进入III期。VHB937单克隆抗体。VHB937（lifonebart）结合IgV域，延迟α-secretase切割并稳定细胞表面TREM2而不促进内化，增加Syk磷酸化和钙信号；临床前在淀粉样和tau模型中减少营养不良神经突、星形胶质增生及AT8阳性磷酸化tau，并降低促炎标志物；I期安全，CSF浓度达血清0.3%，剂量依赖性升高CSF sTREM2，降低SPP1、sCSF1R和CCL3；II期正在早期AD中评估72周CDR变化。VGL101/Iluzanebart单克隆抗体。Iluzanebart为效应功能降低的人IgG₁ TREM2激动抗体，原为ALSP开发，基于TREM2与CSF1R共享DAP12-Syk-PI3K通路；临床前在CSF1R功能缺失的iPSC来源小胶质细胞中恢复存活和形态，小鼠抗体减少淀粉样病理；I期安全，CSF sTREM2下降；IGNITE II期在ALSP中最终未显示生物标志物或临床疗效获益，长期扩展停止，且不推进AD。新兴TREM2调节剂。小分子药物VG-3927。VG-3927为口服生物利用小分子TREM2激动剂，作为分子胶增强TREM2对损伤配体的信号反应，诱导表面TREM2簇集、内化和Syk磷酸化；临床前口服6周使Aβ₄₂和不溶性Aβ₄₂约降40%，降低apoE和不溶性apoE，减少斑块周围营养不良神经突并诱导DAM样表型；I期显示良好安全性，CSF/游离血浆比0.91，25和50 mg剂量使CSF sTREM2约降50%，SPP1升高，25 mg每日一次选为II期剂量；部分资料来自摘要和新闻发布，需进一步验证。抗体转运载体DNL919（TAK-920）。DNL919为结合TREM2柄区的ATV抗体，Fc域整合TfR结合序列以经受体介导转胞吞增强CNS穿透；临床前小鼠替代物脑进入较非ATV版本高约6倍，促进TREM2信号、小胶质细胞存活、Aβ吞噬和斑块清除；I期显示靶点结合及CSF激活标志物变化，最高剂量出现可逆贫血，因治疗窗窄停止AD开发。下一代四价TREM2抗体Ab18 TVD-Ig。Ab18 TVD-Ig将双价IgG₁改造为四价TVD-Ig，增强TREM2簇集并使体外激活约增100倍，不改变总受体水平；增强寡聚Aβ-脂质复合物吞噬、迁移和存活；加TfR结合域后脑浓度较非TfR版本高10–30倍；5xFAD小鼠每周20 mg/kg腹腔给药14周使皮层和海马6E10阳性斑块降3–10倍，增加CD68和斑块周围TREM2表达小胶质细胞，减少LAMP1阳性营养不良神经突，增加synaptophysin和NeuN，改善行为并降低AT8和磷酸化神经丝H；Ab2 TVD-Ig在人小胶质细胞异种移植5xFAD中验证可推广性。双互补位TREM2抗体。Biogen开发无效应功能、共同轻链的双互补位TREM2激动抗体，同时结合IgV域两个非重叠表位，在不需四价工程或Fc效应功能下实现强簇集和激活；体外THP-1细胞激活下游信号，体内小鼠反应性替代抗体在野生型和斑块小鼠脑中诱发剂量依赖性TREM2依赖趋化因子反应，TREM2缺陷小鼠中消失。临床前开发中的间接TREM2调节剂。iRhom2/ADAM17轴。iRhom2（RHBDF2）为小胶质细胞ADAM17复合物关键非催化亚基，其缺失阻断ADAM17活性，增加总TREM2和表面TREM2、使pSyk倍增并增强Aβ吞噬；ADAM10亦参与但较弱，TSPAN14与之一致；RHBDF2为GWAS识别的迟发型AD风险基因，但iRhom2/ADAM17底物广泛，选择性是挑战。SHIP1抑制剂。SHIP1（INPP5D）为造血谱系脂质磷酸酶，GWAS提示INPP5D单核苷酸多态性（SNPs）为迟发型AD风险位点，其表达随AD严重度在斑块相关小胶质细胞中升高；INPP5D单倍不足5xFAD小鼠增强Aβ吞噬、降低斑块并保留Y迷宫自发交替，微胶质细胞特异性条件敲除增强斑块招募、CD68、Aβ吞入、斑块包裹和神经元健康，单核RNA测序示M2样神经保护状态；但PSAPP中条件敲低INPP5D增加纤维状Aβ斑块和胶质反应，差异可能与模型、删除时机和疾病阶段有关；SHIP1抑制剂尚处临床前，HMC3和BV2及原代小胶质细胞中增加纤维状Aβ摄取和活力，无AD临床试验。肿瘤来源胱抑素C。肿瘤分泌胱抑素C（Cyst-C）在5xFAD小鼠中抑制淀粉样病理，Cyst-C直接结合Aβ寡聚体并激活小胶质细胞TREM2，作为分子桥增强Aβ与TREM2耦联及吞噬清除；小胶质细胞特异性TREM2缺失、R47H和结合缺陷Cyst-C L68Q可消除该效应；在rTg4510模型中未显示tau病理清除，提示获益可能限于Aβ驱动病理。结论。TREM2仍是AD有前景的靶点，AL002的INVOKE-2和iluzanebart的IGNITE阴性结果不应视为完全否定TREM2靶点，而暴露了受体调节方式、CNS穿透、干预时机及TREM2依赖小胶质细胞激活双重性的认识缺口；未来需在同时具有Aβ和tau多阶段病理的模型中测试，开发反映实时TREM2信号和小胶质细胞功能状态的生物标志物，并以tau PET或生物流体p-tau等分层患者，结合遗传背景、疾病阶段和生物标志物谱实施精准医学，以最大化疗效并降低脱靶免疫调节风险。