《Nutrients》：Efficacy and Safety of Cuban Policosanol on Cognitive Function and Antioxidant Status in Adults with Subjective Memory Decline: A 12-Week Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Multicenter Trial
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目的：对于主观记忆衰退（SMD）人群，早期非药物干预日益被提倡用于预防年龄相关认知功能下降，并可能延缓其进展为轻度认知障碍或痴呆。在这项多中心临床试验（RAYDELP1）中，研究人员评估了来源于甘蔗的古巴多廿烷醇（PCO）对55–85岁有主观认知主诉的成人的认
目的：对于主观记忆衰退（SMD）人群，早期非药物干预日益被提倡用于预防年龄相关认知功能下降，并可能延缓其进展为轻度认知障碍或痴呆。在这项多中心临床试验（RAYDELP1）中，研究人员评估了来源于甘蔗的古巴多廿烷醇（PCO）对55–85岁有主观认知主诉的成人的认知功能、超氧化物歧化酶（SOD）活性、炎症标志物和代谢指标的有效性和安全性。方法：在Gachon大学Gil医学中心和首尔退伍军人医院开展了一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照试验，对象为有SMD主诉的成人。个体被随机等分为三组：安慰剂组、PCO 20 mg组或PCO 40 mg组。采用阿尔茨海默病评定量表-认知子量表（ADAS-Cog 11）和韩国简明精神状态检查（K-MMSE）评估认知功能。所有测量指标，包括SOD活性、炎症标志物和代谢参数，均在基线和12周后通过血样分析。对于探索性亚组分析，排除了接受他汀类药物的参与者以及根据K-MMSE评分存在潜在天花板效应或更严重认知损害的参与者。使用K-MMSE评分范围18–26作为探索性标准以减少基线认知得分的异质性，最终得到56名参与者的精炼分析人群。结果：在精炼的SMD人群中，PCO 40 mg组在12周后SOD活性显著升高（平均变化，+0.16 ± 0.25 U/mL；p = 0.0109），同时HDL-C升高，而安慰剂组的变化无统计学显著性（+0.08 ± 0.24 U/mL，p = 0.1873），且HDL-C降低。在PCO 20 mg（+0.78 ± 5.1 mg/dL）和PCO 40 mg（+2.2 ± 6.7 mg/dL）组中，HDL-C水平以剂量依赖性方式升高，组内和组间均如此。在组间分析和基线校正的协方差分析（ANCOVA）中，两个PCO组与安慰剂相比均显示出显著差异（分别为p = 0.0124和p = 0.0142）。两个PCO组的K-MMSE地点定向评分较基线显著改善（20 mg：0.94 ± 0.87，p = 0.0003；40 mg：0.47 ± 0.77，p = 0.0155），而安慰剂组组内变化无统计学意义。类似地，两个PCO组的ADAS-Cog 11语言评分均显著改善（20 mg：?1.17 ± 1.92，p = 0.0194；40 mg：?0.95 ± 1.58，p = 0.0176）。20 mg PCO组的视觉连续性能测试（Visual CPT）误报错误组内亦显著减少（?3.83 ± 7.13，p = 0.0357）。然而，在选定的认知结局中，组间比较和基线校正ANCOVA未显示统计学显著差异。结论：在分析的研究人群中，两个PCO组的HDL-C水平以剂量依赖性方式数值升高。PCO 40 mg组血清SOD活性组内显著增加，而两个PCO组均观察到选定认知领域的改善。然而，组间或ANCOVA分析未发现显著差异。PCO耐受性良好，需要进一步的临床研究来证实这些探索性发现并阐明其对认知功能及提高HDL数量与质量的潜在作用。
随着全球老龄化进程加速，年龄相关的认知功能下降成为突出的公共健康问题。主观记忆衰退（SMD）指个体自我感知的记忆或认知困难，但客观神经心理评估仍在正常范围，且不符合轻度认知障碍（MCI）或痴呆的诊断标准。SMD人群进展为MCI和阿尔茨海默病（AD）的风险显著增高，因此早期非药物干预被视为有前景的预防策略。古巴甘蔗蜡醇（Policosanol，PCO）是从甘蔗蜡中提取的纯化长链脂肪醇混合物，既往研究表明其具有调节血脂、改善HDL数量与质量、抗氧化和抗炎等生物学活性，并在动物实验中显示出神经保护和改善认知的潜力。然而，已有的人类临床研究多集中于反应时间、注意力或神经电生理指标，缺乏基于标准化认知量表（如MMSE、MoCA、ADAS-Cog）的评估；部分研究采用联合干预或缺乏严格安慰剂对照，难以确定PCO对认知的独立效应。因此，PCO在人类认知功能方面的临床证据仍然有限。
研究人员开展了一项为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验（RAYDELP1），在韩国Gachon大学Gil医学中心和首尔退伍军人医院纳入55–85岁有主观记忆减退主诉的成人。参与者被随机分配至安慰剂组、PCO 20 mg组或PCO 40 mg组。研究采用阿尔茨海默病评定量表-认知子量表（ADAS-Cog 11）、韩国简明精神状态检查（K-MMSE）和视觉连续性能测试（Visual CPT）评估认知功能，并通过血液样本检测超氧化物歧化酶（SOD）活性、炎症因子（IL-6、TNF-α）、血脂及相关代谢指标。经事后筛选（排除他汀使用者及K-MMSE评分<18或>27的个体），最终分析人群共56人（安慰剂19人、20 mg组18人、40 mg组19人）。研究结果显示：40 mg PCO组血清SOD活性较基线显著升高（p = 0.0109），安慰剂组无显著变化；两个PCO组HDL-C水平呈剂量依赖性升高，与安慰剂相比组间差异显著；两个PCO组ADAS-Cog 11语言评分显著下降（表示语言功能改善），K-MMSE地点定向评分显著提高，20 mg组Visual CPT误报错误显著减少；但上述认知结局的组间比较及协方差分析（ANCOVA）未达统计学显著。研究认为PCO耐受性良好，可能对SMD成人的抗氧化防御和部分认知维度具有有益作用，为后续更大规模研究提供了探索性依据。
关键技术方法主要包括：采用多中心随机双盲安慰剂对照设计；使用ADAS-Cog 11、K-MMSE和Visual CPT进行认知评估；采集空腹血样检测血脂谱、SOD活性、IL-6和TNF-α等炎症及代谢指标；通过排除他汀使用者并限制K-MMSE得分18–26进行事后精炼人群分析；采用配对t检验、ANOVA及基线校正ANCOVA进行统计分析。样本来自韩国两家医院的门诊参与者，最终精炼分析集含56人。
3.1 受试者分布与人口学特征：研究纳入244名筛选者，151人随机分组，最终精炼分析56人。三组在年龄、性别、身高、体重、BMI和教育水平上无显著差异，但40 mg组年龄范围更宽、平均年龄略高，BMI略低，提示组间存在一定基线异质性。
3.2 代谢、炎症和认知结果：各亚组分别呈现不同变化趋势。
3.2.1 安慰剂组的变化：安慰剂组在12周后HDL-C显著下降约7.0%（p = 0.0245），LDL-C/HDL-C比值显著升高约7.5%（p = 0.0146），IL-6和TNF-α数值轻度上升但无统计学意义，SOD活性无明显变化，显示脂质谱向不利方向漂移。
3.2.2 20 mg PCO组的变化：20 mg PCO组ADAS-Cog 11语言评分显著改善（p = 0.0194），Visual CPT误报错误显著减少（p = 0.0357），K-MMSE地点定向显著提高（p = 0.0003）；HDL-C有轻度升高，但未达显著。
3.2.3 40 mg PCO组的变化：40 mg PCO组SOD活性显著增加（p = 0.0109），ADAS-Cog 11语言评分和K-MMSE地点定向均显著改善（p = 0.0176和p = 0.0155）；IL-6和TNF-α数值分别下降约33%和13%，但无统计学意义；HDL-C轻度升高，TG和LDL-C数值下降。
3.2.4 从基线至第12周HDL-C、抗氧化SOD及选定认知结局的变化：与安慰剂组HDL-C显著下降（?3.7 ± 6.7 mg/dL）相比，20 mg和40 mg PCO组HDL-C分别增加+0.78 ± 5.1和+2.2 ± 6.7 mg/dL，组间比较及ANCOVA均显示显著差异（p = 0.0124和p = 0.0142）。40 mg组SOD活性显著升高（+0.16 ± 0.25 U/mL，p = 0.0109），而20 mg和安慰剂组无显著变化。认知方面，两个PCO组语言和地点定向改善，20 mg组误报减少，但组间无显著差异。
讨论部分指出，HDL功能障碍与AD严重程度相关，PCO可能通过改善HDL功能、抗氧化和抗炎作用而间接影响认知。本研究中SOD活性升高及HDL-C改善为这些机制提供了初步临床支持，但未直接测量HDL质量，且认知差异主要限于组内，组间不显著。结论部分可译为：在这项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心RAYDELP1研究中，PCO补充与SMD成人认知结局和抗氧化状态的改善相关。40 mg PCO组SOD活性显著增加，ADAS-Cog 11语言评分和K-MMSE地点定向显著改善。同时观察到40 mg组HDL-C轻度升高、LDL-C和炎症标志物（IL-6、TNF-α）降低，但差异未达统计学显著。因此，研究结果提示PCO可能对抗氧化防御和选定认知维度具有有益作用，并可能受脂蛋白和炎症变化的有利影响。尽管组间差异不显著，但组内变化提示需更长期PCO干预研究以进一步验证其对认知衰退相关通路的潜在影响。
