《International Journal of Molecular Sciences》：β-Ionone for Cancer Therapy: Molecular Mechanisms, Apoptotic Signaling, Preclinical Evidence, and Translational Perspectives
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β-紫罗酮是一种天然存在的C13-去甲异戊二烯类阿朴类胡萝卜素（C13-norisoprenoid apocarotenoid），主要来源于类胡萝卜素裂解，并因其潜在的抗癌活性而受到广泛关注。实验研究表明，β-紫罗酮能够通过多种机制阻止癌
β-紫罗酮是一种天然存在的C13-去甲异戊二烯类阿朴类胡萝卜素（C13-norisoprenoid apocarotenoid），主要来源于类胡萝卜素裂解，并因其潜在的抗癌活性而受到广泛关注。实验研究表明，β-紫罗酮能够通过多种机制阻止癌细胞增殖并诱导程序性细胞死亡，具体机制取决于肿瘤类型和实验条件。线粒体凋亡，如Bax/Bcl-2平衡、细胞色素c释放、caspase激活以及p53相关信号，是支持β-紫罗酮作用的最一致证据。其他机制包括调节PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路、调控细胞周期进程、产生氧化应激以及增加对死亡受体介导凋亡的敏感性。此外，最近的实验研究进一步支持β-紫罗酮在铁死亡（ferroptosis）中的作用，发现其在胃癌模型中调节铁死亡相关蛋白和Wnt/β-catenin信号。相比之下，其他机制如自噬和JAK/STAT3信号通路是待直接检测的拟议机制。最重要的是，使用β-紫罗酮衍生物（如酯和内过氧化物）获得的证据与母体化合物不同。尽管已观察到有前景的临床前结果，但转化受到缺乏人体药代动力学数据、生物利用度不确定性以及缺乏毒理学数据和临床试验的阻碍。因此，未来的研究应特别关注靶点验证、PHPD特征描述、安全性评估、制剂优化以及临床相关的体内验证。
1. Introduction
癌症在全球范围内构成重大健康威胁，其发病率不断上升，并存在治疗耐药、复发和副作用等问题。天然来源的生物活性化合物因能抑制癌症增殖和存活相关的多个分子靶点而受到关注。β-紫罗酮是胡萝卜素降解的天然衍生物，具有抗增殖、促凋亡、抗氧化和化学预防特性，广泛存在于多种植物中。研究表明其通过调节线粒体功能、存活信号通路、氧化应激和细胞周期进程来抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。然而，针对β-紫罗酮诱导细胞死亡的癌症特异性分子机制分析仍有限，本综述旨在整合已证实的凋亡机制与新型细胞死亡方式，并探讨其转化前景。
2. Methodology
研究人员通过检索PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar数据库，使用β-ionone、apoptosis、cancer等关键词组合，最初获得120条记录，经去重、筛选标题/摘要/全文后，最终纳入75篇文章。纳入标准包括已发表文章、原创研究、机制研究、体内临床前模型及相关综述，并基于严格科学标准排除缺乏机制相关性的研究。
3. Chemistry, Structural Activity and Pharmacokinetics
β-紫罗酮是一种内源性C
13-去甲异戊二烯类阿朴类胡萝卜素，由类胡萝卜素（主要是β-胡萝卜素）经氧化或酶切产生，广泛存在于水果、蔬菜和花卉中。其生物合成由类胡萝卜素裂解双加氧酶（CCDs）催化。化学结构包含一个环己烯环和一个带有共轭羰基的不饱和侧链，其中α,β-不饱和酮是关键的药效团。构效关系（SAR）研究表明，环己烯环、侧链长度或不饱和度的微小变化均可影响生物活性。该化合物的亲脂性使其能与脂质和细胞内信号蛋白相互作用。药代动力学方面，其小尺寸和亲脂性赋予高膜通透性，预计可快速吸收并分布至线粒体等富脂结构。其结构符合Lipinski五规则，可能经历I相和II相代谢。需要区分母体β-紫罗酮与化学修饰的衍生物（如酯、内过氧化物），后者的活性不应视为母体化合物的直接证据。一些衍生物表现出更强的细胞毒性和ROS介导的线粒体凋亡，但属于不同化学实体。
4. Preclinical Evidence of β-Ionone's Anti-Cancer Effects
初步研究表明，β-紫罗酮在多种癌症类型中抑制肿瘤细胞生长并促进凋亡。例如，在SGC 7901胃腺癌细胞中抑制增殖并诱导凋亡形态；在大鼠模型中降低PCNA和Bcl-2表达并增加Bax；在前列腺癌细胞中下调细胞周期蛋白D1和CDK4；在人骨肉瘤U2OS细胞中通过p53依赖途径激活内在凋亡信号。
4.1. P53-Dependent Apoptosis
在U2OS骨肉瘤细胞中，β-紫罗酮诱导的凋亡与p53依赖的信号通路及线粒体凋亡信号相关。p53激活增强BAX等促凋亡因子的转录，抑制BCL-2等抗凋亡因子，导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，形成凋亡小体（apoptosome），激活caspase-9和下游caspase-3，最终导致DNA片段化和程序性细胞死亡。在SGC-7901胃癌细胞中，β-紫罗酮通过抑制PI3K-AKT通路诱导凋亡，但p53的直接参与尚未确定。因此，p53的参与具有肿瘤模型依赖性。
4.2. Modulating the Bcl2-Bax Pathway
β-紫罗酮下调抗凋亡蛋白Bcl-2并上调促凋亡蛋白Bax，改变Bcl-2/Bax比例，破坏线粒体膜完整性，导致线粒体外膜通透化（MOMP），释放细胞色素c，与Apaf-1和procaspase-9形成凋亡小体，激活caspase-9，进而激活caspase-3和caspase-7，诱导凋亡。此外，β-紫罗酮可通过阻滞细胞周期和改变迁移/存活信号来抑制癌症进展，并可能增强癌细胞对化疗的敏感性，但需要更多剂量和时机研究。
4.3. Caspase Cascade Activation
β-紫罗酮诱导的凋亡与caspase级联激活紧密相关。在SGC-7901细胞中，β-紫罗酮通过抑制PI3K/Akt信号和激活caspase-3诱导剂量依赖性凋亡。caspase-3作为关键执行caspase，切割多种底物，导致染色质凝聚和DNA片段化。在前列腺癌细胞中，β-紫罗酮可增强死亡受体诱导的凋亡；在骨肉瘤U2OS细胞中，通过p53依赖机制和ROS生成激活caspase。β-紫罗酮衍生物也能诱导额外ROS生成和caspase激活。因此，β-紫罗酮可触发内在和外在凋亡途径，最终共同激活caspase-3。
4.4. Targeting the PI3K-Akt-mTOR Pathway
PI3K/Akt/mTOR通路在癌症中常异常调节，影响增殖、代谢、血管生成和凋亡抵抗。β-紫罗酮在SGC-7901胃癌细胞中通过抑制PI3K表达和磷酸化Akt，增强caspase-3激活并降低Bcl-2表达，从而诱导凋亡，且呈剂量依赖性。抑制PI3K/Akt/mTOR通路是促凋亡策略，但β-紫罗酮直接抑制mTOR的证据仍有限，需要进一步研究。
4.5. Mapk/Erk Modulation
β-紫罗酮调节MAPK/ERK信号轴，该通路与肿瘤细胞增殖、细胞周期、凋亡、侵袭和治疗抵抗相关。在胃癌细胞中，β-紫罗酮通过MAPK相关机制阻滞细胞周期，并下调细胞周期蛋白。在结直肠癌中，β-紫罗酮作为OR51E2配体，增加细胞内钙，抑制MEK/ERK磷酸化并促进凋亡；OR51E2敲低可消除该效应。然而，在前列腺癌细胞中，β-紫罗酮通过OR51E2激活ERK1/2，表明其MAPK/ERK效应具有背景依赖性。因此，MAPK/ERK调节是癌症特异性的机制。
4.6. ROS-Mediated Apoptosis
β-紫罗酮介导的凋亡与活性氧（ROS）生成密切相关。过量ROS可损伤线粒体膜，降低线粒体膜电位，释放细胞色素c，进而激活caspase级联。ROS升高与Bax激活和Bcl-2抑制协同，增加线粒体外膜通透性，导致凋亡。β-紫罗酮衍生的内过氧化物也通过线粒体途径诱导凋亡。ROS生成可能是克服凋亡抵抗的关键机制。
4.7. Fas-Fasl Pathway Activation
Fas-Fas配体（FasL）通路是外在凋亡途径。β-紫罗酮增强Fas受体/FasL相关的凋亡信号，促进FasR与FasL结合，形成死亡诱导信号复合物（DISC），包含FADD，激活caspase-8，进而激活caspase-3和caspase-7。活化的caspase-8可裂解Bid为tBid，破坏线粒体膜并释放细胞色素c，放大凋亡信号。β-紫罗酮还能通过增加DR5表达和抑制NF-κB增强TRAIL诱导的凋亡，主要见于肝细胞癌模型。
4.8. Targeting the Jak-Stat3 Signalling Pathway
JAK-STAT3通路是β-紫罗酮抗癌活性的潜在但尚未验证的机制。虽然STAT3调节癌细胞存活和凋亡抵抗，但直接实验证据有限。β-紫罗酮主要通过p53依赖线粒体途径诱导凋亡。与β-紫罗酮化学相关的天然萜类化合物可抑制STAT3磷酸化，但需在β-紫罗酮处理的癌症模型中直接确认。
5. β-Ionone and Non-Apoptotic Cell Death Mechanisms
5.1. Autophagy as a Proposed Mechanism of β-Ionone-Induced Cell Death
自噬在β-紫罗酮抗癌活性中的角色尚不清楚。现有证据主要是机制性的，基于与氧化应激、线粒体功能障碍、Bcl-2调节和PI3K/Akt/mTOR信号的关联，而非直接实验。自噬与凋亡共享Beclin-1、Bcl-2家族和PI3K/Akt/mTOR等调节因子，但自噬是细胞保护还是死亡机制尚待确定。未来需使用LC3-II/p62分析、自噬抑制剂和遗传操作验证。
5.2. Ferroptosis
铁死亡是一种铁介导的细胞死亡方式，涉及过量ROS产生和脂质过氧化。最近在胃癌模型中的证据表明，β-紫罗酮通过抑制Wnt/β-catenin信号并减少GPX4等铁死亡调节蛋白诱导铁死亡。在胃癌细胞和异种移植模型中，β-紫罗酮增加氧化应激和脂质过氧化，Fe
2+积累，降低SLC7A11和GPX4表达。机制涉及GSK-3β抑制可部分消除β-紫罗酮的作用。因此，铁死亡可能是癌症模型依赖的机制。
5.3. Cell Cycle Arrest
β-紫罗酮通过细胞周期阻滞抑制癌细胞生长。在前列腺癌细胞中诱导生长停滞和凋亡，靶向细胞周期蛋白和CDK。在胃癌细胞中，通过MAPK途径下调细胞周期蛋白转录，抑制细胞周期进展。β-紫罗酮诱导的细胞周期阻滞可能与线粒体凋亡机制协同，增强治疗反应。
6. Synergistic and Nanodelivery Aspects
天然化合物的临床应用常受限于水溶性差、代谢快、生物利用度低和肿瘤积累不足。纳米技术如脂质体、聚合物、胶束、树枝状和脂质纳米载体可改善稳定性、控释、靶向递送和细胞内转运。纳米药物可通过EPR效应靶向肿瘤，刺激响应性载体可在肿瘤微环境释放药物。组合疗法可提高常规治疗效果。尽管β-紫罗酮纳米载体研究较少，但其理化性质使其适合纳米制剂开发，需要进一步研究。
7. Therapeutic Implications of β-Ionone in Cancer Management
临床前结果提示β-紫罗酮具有多靶点抗癌潜力，可抑制增殖、增强凋亡敏感性、逆转耐药。它可能更适合作为联合治疗药物，而非单一药物。例如，在肝细胞癌模型中增强TRAIL效果。纳米技术可能提高疗效并降低全身暴露，但仍处于临床前阶段。
8. Limitations and Challenges Associated with β-Ionone-Based Cancer Therapy
大部分数据来自体外细胞研究，体内数据有限，无临床研究。缺乏有效浓度与人体暴露关系的实验数据，需要药代动力学-药效动力学研究。吸收、分布、代谢和排泄信息不完整。溶解度低、生物利用度有限。缺乏慢性毒性、器官特异性和相互作用数据。提出的机制需要在特定癌症中验证。
9. Safety Aspects, Pharmacokinetic Gaps, Translational Barriers and Future Perspectives
β-紫罗酮未进入临床实践，因为安全性和药代动力学数据不足。体外和体内研究显示低急性毒性，但慢性暴露、器官特异性毒性和脱靶效应未充分探索。主要障碍是缺乏全面的药代动力学表征。水溶性差、快速代谢、蛋白结合和肿瘤积累不足可能影响生物利用度。需要纳米制剂和载体策略。转化障碍包括不同癌症疗效差异、分子靶点知识有限和缺乏剂量滴定研究。安全性评估需长期毒性、重复剂量毒性、生殖毒性、免疫效应等。未来应聚焦精确分子靶点、信号通路交互，开发纳米递送系统，优化联合治疗和给药方案。
10. Conclusions
β-紫罗酮是一种具有临床前抗癌活性的天然阿朴类胡萝卜素。证据显示其通过线粒体凋亡、Bax/Bcl-2调节、细胞色素c释放、caspase激活、氧化应激、细胞周期调节和癌症特异性存活通路调节发挥作用。最近还发现其通过Wnt/β-catenin通路在胃癌中介导铁死亡。但证据主要来自临床前研究，在机制和肿瘤类型上并不全部稳健。在临床应用前需解决机制研究、药代动力学/药效动力学参数、系统毒性、制剂策略等问题。
