Wnt/β-catenin抑制剂IC-2通过抑制肝星状细胞激活和促进胶原分解减轻肝纤维化

《International Journal of Molecular Sciences》：Therapeutic Targeting of Hepatic Stellate Cell Inactivation and Collagen Degradation by IC-2 Mitigates Liver Fibrosis

　　

摘要

肝纤维化的特征是细胞外基质（ECM）过度蓄积，其成因在于纤维生成与纤维溶解之间的失衡。有效的抗纤维化治疗需要调节肝星状细胞（HSCs）中胶原蛋白和基质金属蛋白酶（MMPs）的产生。TGF-β/Smad 和 Wnt/β-catenin 通路在此调节过程中起核心作用。在本研究中，我们调查了源自 ICG-001 的 Wnt/β-catenin 抑制剂 IC-2 是否在体外减弱 HSCs 中的 TGF-β/Smad 和 Wnt/β-catenin 信号。我们进一步评估了两个纤维化模型中的抗纤维化效果：四氯化碳（CCl₄）处理的小鼠和高脂饮食（HFD）喂养的 ob/ob 小鼠。IC-2 显著抑制了 HSCs 中的 TGF-β/Smad 和 Wnt/β-catenin 通路。此外，IC-2 显著改善了 CCl₄ 处理小鼠的肝纤维化，伴随有 HSC 激活受到抑制和胶原分解活性增强。IC-2 还减轻了高脂饮食喂养小鼠肝脏中的纤维化。免疫共沉淀分析证实 IC-2 破坏了 β-catenin/CREB 结合蛋白（CBP）复合物。IC-2 特异性诱导了人 HSCs 中 MMP-1 的表达，而 JNK 抑制剂 SP600125 在 48 小时时抑制了 IC-2 介导的 MMP-1 诱导，但在 24 小时时未表现出抑制作用。推测这种延迟效应可能是由于转录响应的延迟或 JNK 激活下游的间接信号级联所致。这些发现表明，IC-2 通过抑制 HSC 激活和促进胶原分解来减轻肝纤维化，突显了其在肝硬化中的治疗潜力。